[發明專利]一種高純度依利格魯司他的制備方法

在審

• 申請號: 201811650716.0
• 申請日: 2018-12-31
• 公開（公告）號: CN110878079A
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 劉素云
• 申請（專利權）人: 北京啟慧生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D319/18
• 分類號: C07D319/18
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種依利格魯司他的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

a以S-異丙基-2-噁唑烷酮和(E)-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-6-基)丙烯酰氯為起始物料，發生縮合反應得到化合物4，即(S，E)-3-(3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)丙烯酰基)-4-異丙基-2-酮；

b化合物4經溴代反應，得到(S)-3-((2R，3R)-2-溴-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-羥基丙酰基)-4-異丙基-2-酮，即化合物5；

c化合物5再經親核取代反應得到(S)-3-((2S，3R)-2-疊氮基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-羥基丙酰基)-4-異丙基-2酮，即化合物6；

d化合物6經水解，得到(2S，3R)-2-疊氮基-3-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二惡英-6-基)-3-羥基丙酸，即化合物7；

e化合物7經縮合反應，得到酰氯產品化合物7-1，不經純化，再發生縮合反應，得到(1R，2R)-2-疊氮基-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，即化合物8；

f化合物8經還原反應得到(1R，2R)-2-氨基-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇，即化合物9；

g化合物9與2,5-二氧代吡咯烷-1-基辛酸酯反應，生成依利格魯司他。

2.一種高純度酒石酸依利格魯司他的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

取權利要求1制備的依利格魯司他置茄形瓶中，加入純化水，攪拌溶解，再加入1N氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得油狀物用混合有機溶液溶解，滴入預先加熱溶解好的L-酒石酸混合溶液，滴完，攪拌2小時，過濾，用丙酮淋洗，鼓風干燥至恒重，得類白色粉末酒石酸依利格魯司他；再將固體置茄形瓶中，加入純化水攪拌溶解，加入1N氫氧化鈉溶液，用二氯甲烷萃取兩次，合并有機相，用純化水洗滌有機相，再用無水硫酸鈉干燥有機相，過濾，用丙酮淋洗減壓濃縮，得油狀物用丙酮和異丙醇的混合溶液溶解，滴入預先加熱溶解好的L-酒石酸混合溶液，滴完，攪拌2小時，過濾，用丙酮淋洗，鼓風干燥至恒重，得到高純度酒石酸依利格魯司他。

3.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述混合有機溶液的組分選自丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇中的任意2種。

4.如權利要求3所述的混合溶液，其中，兩種組分的比例為1～20:99～80。

5.如權利要求2所述的制備方法，其中，所述L酒石酸的混合溶液組分選自丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇中的任意2種。

6.如權利要求5所述的混合溶液，其中，L酒石酸與兩種組分的比例為1:10～20:90～80。