[發明專利]一種固體酸催化合成地西他濱關鍵中間體的方法

有效

• 申請號: 201811648511.9
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN111377982B
• 公開（公告）日: 2023-05-26
• 發明（設計）人: 白文欽;鄭藝
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H19/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于藥物化學的技術領域，涉及一種固體酸催化合成地西他濱關鍵中間體(式Ⅱ)的方法，使用二氧化硅負載的四氯化錫(SnCl₄)為催化劑進行糖苷化反應。本發明不僅解決了液體酸催化劑后處理復雜的問題，而且能有效提高β構型中間體含量。

技術領域

本發明屬于藥物化學的技術領域，具體涉及一種固體酸催化合成地西他濱關鍵中間體的方法。

背景技術

地西他濱(decitabine，式Ⅰ)化學名為4-氨基-1-(2-脫氧-β-D-赤型-呋喃核糖)-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮，主要用于治療骨髓增生異常癥。由美國Super?Gen公司開發并在2006年上市。地西他濱具有獨特的甲基化轉移酶抑制劑效果，體內由2’-脫氧苷胞酸類物質轉化為5’-脫氧苷胞酸類物質，在DNA聚合酶的作用摻入DNA中，抑制DNA的合成及甲基化，從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的。

關于地西他濱的合成路線有很多，主要分為三種方法。

第一種是阿扎胞苷脫氧法，以阿扎胞苷為原料，首先保護3’和5’位羥基，然后脫去2’位的羥基，再脫去3’和5’位羥基保護基生成地西他濱。路線如下：

TiPSCh:1,3-二氯-1,1,3,3-四異丙基二硅氧烷；TTMSS：三-(三甲基硅基)硅烷；ALBN：偶氮二異丁腈。

第二種是異氰酸酯法，即1964年Pliml和Storm最早合成地西他濱的方法，是保護的2-脫氧-D-核糖與脲環合后經脫保護制備地西他濱。路線如下：

此方法使用昂貴的異氰酸銀，糖苷化后再合環，合成路線較長，異構體難分離，且操作條件苛刻，采用較少。

第三種是5-氮雜胞嘧啶直接糖苷化法：5-氮雜胞嘧啶與六甲基二硅氮烷(HMDS)反應制備硅基保護物。然后與保護的2-脫氧-D-核糖直接縮合，然后脫去保護基，異構體分離得到地兩他濱。這種方法的原料易得、操作簡單，是目前工業生產中使用的主要方法，也是研究熱點。路線如下：

根據2-脫氧-d-核糖的1位離去基團L的不同及3，5位羥基保護基R的不同形成不同的合成路線。

專利CN1018201278A，CN102010455A，CN103739636A，EP2050757，EP2048151，US2010249394，CN101560232A和WO2010129211公布了地西他濱的合成方法，這些都是在方法三的基礎上發展而來的。糖苷化反應主要使用四氯化錫(SnCl₄)、三甲基硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)等無機或有機路易斯酸催化，這些催化劑后處理過程復雜、收率低、產物純度低，通常需經柱層析才可用于后續反應。此外，糖苷化產物中β構型很難占到絕對的優勢。

目前現有技術中未發現可以使糖苷化反應以高比例生成β構型產物的催化劑，在一些文獻中(例如CN108239128A)三氟甲磺酸或三氟甲磺酸鹽催化的糖苷化反應β/α比例可達到2.5以上，但是大部分以四氯化錫催化的糖苷化反應的β/α比例仍為1左右。

綜上，為了解決β構型產物的比例和收率，急需尋求一種新的合成路線。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明提供了一種固體酸催化合成地西他濱關鍵中間體的方法。本發明采用固體酸催化劑代替傳統路易斯酸催化劑，反應完畢后過濾即可除去固體酸催化劑，大大簡化了后處理程序，中間體收率及β/α比例都顯著提升。

本發明的具體技術方案為：