[發(fā)明專利]一種卡培他濱中間體

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811648327.4
• 申請(qǐng)日: 2018-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN111377988B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 白文欽;王友國
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07H19/06
• 分類號(hào): C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，公開了一種卡培他濱中間體(Ⅴ)，還公開了其制備方法，該制備方法為：用Fmoc?保護(hù)的2，3位羥基的5?脫氧?D?核糖的衍生物(Ⅲ)和活化的5?氟胞嘧啶(Ⅳ)在催化劑的作用下，偶聯(lián)得到卡培他濱中間體(Ⅴ)。該方法操作簡便，后處理簡單，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱中間體及制備方法。

背景技術(shù)

卡培他濱(capecitabine)，化學(xué)名稱為5'-脫氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：

卡培他濱是羅氏公司研發(fā)的新型5-氟胞嘧啶前體藥物，是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活性的口服細(xì)胞毒性制劑；它本身無細(xì)胞毒性，在體內(nèi)通過獨(dú)特的三步酶促反應(yīng)，于腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-Fu)發(fā)揮高度選擇性的抗腫瘤作用，具有明顯的細(xì)胞靶向性和模擬持續(xù)5-Fu靜脈滴注的藥動(dòng)力學(xué)特性，對(duì)多種實(shí)體腫瘤有較強(qiáng)的活性。1998年9月獲美國FDA批準(zhǔn)，臨床用于治療對(duì)紫杉醇和多柔比星等藥物無效的晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，2003年4月以相同適應(yīng)癥在日本上市。2001年FDA批準(zhǔn)本品用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。卡培他濱還可以與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，有較好的療效。

卡培他濱的合成路線主要有以下幾條：

路線一；【Nobou?Shimma?etal,BioorganicMedicinacal?Chemistry,2000(8)1697-1706】

該路線采用三乙酰基-5-脫氧核糖與活化的5-氟胞嘧啶在四氯化錫催化下反應(yīng)得到中間體1，中間體1在吡啶提供的堿性條件下與氯甲酸正戊酯反應(yīng)，得到中間體2，中間體2在堿性條件下，脫除保護(hù)基，得到目標(biāo)產(chǎn)物卡培他濱。CN106478751A公開了該路線，改進(jìn)了中間體1合成中間體2時(shí)用K₃PO₄為縮合劑。CN102977169A公開了以無水碳酸鈉或無水碳酸鉀為堿，以季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，以4﹣取代基吡啶為催化劑，2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脫氧-5-氟胞苷和氯甲酸正戊酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到2＇3＇-二-O-乙酰基-5＇-脫氧-5-氟-N4-(戊氧羰基)胞苷。CN104744537A也同樣改進(jìn)了以碳酸鉀或碳酸鈉作為縛酸劑，二甲氨基吡啶催化下合成中間體2。該方法對(duì)于產(chǎn)物的立體構(gòu)型沒有太多的說明。

對(duì)于上述路線，US20080300399和CN108440623A中公開了直接用5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧核糖在路易斯酸為四氯化錫、四氯化鈦、三氯化鐵或氯化鋅作用下反應(yīng)得中間體2，沒有再用硅烷化試劑HMDS，但是，在糖苷化過程中，由于5-氟胞嘧啶中氨基和羥基對(duì)于氧化和取代反應(yīng)都非常敏感，一般常用硅烷化試劑對(duì)氨基和羥基進(jìn)行保護(hù)。否則產(chǎn)生大量雜質(zhì)。CN102190695A公開5’-脫氧-2’，3’-二乙酰-5-氟胞苷的制備方法，5-氟胞嘧啶保護(hù)劑不穩(wěn)定，造成5-氟胞嘧啶在反應(yīng)中生成雜質(zhì)N-異構(gòu)化物，使5-氟胞嘧啶轉(zhuǎn)化率低。

路線二：【Raghavendracharyulu?Venkata?Palle?etal,US20100130734】

該路線以5-脫氧-D-核糖5為起始原料與2,2-二甲氧基丙烷反應(yīng)保護(hù)2,3-位的羥基，然后用乙酰基保護(hù)1-位的羥基得到中間體2，中間體2與N,O-二(三甲基硅基)保護(hù)的5-氟胞嘧啶在四氯化錫催化下反應(yīng)，得到中間體4，再與氯甲酸正戊酯反應(yīng)得中間體5，接著用Amberlyst15催化劑脫除保護(hù)得到卡培他濱。該合成路線采用硅基保護(hù)的5-氟胞嘧啶反應(yīng)，立體選擇性好，而且最后脫除保護(hù)基采用可循環(huán)利用的催化劑脫除保護(hù)基，這些技術(shù)都是對(duì)以前工藝的改進(jìn)。

路線三：CN102212095A