[發明專利]一種卡培他濱中間體

有效

• 申請號: 201811648327.4
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN111377988B
• 公開（公告）日: 2023-06-27
• 發明（設計）人: 白文欽;王友國
• 申請（專利權）人: 魯南制藥集團股份有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種卡培他濱中間體V，其特征在于，該中間體結構式如下：

2.一種如權利要求1所述的卡培他濱中間體V的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

步驟d：5-氟胞嘧啶的活化；5-氟胞嘧啶在甲苯、六甲基二硅氮烷、三甲基氯硅烷中回流反應，減壓蒸除溶劑，得到5-氟胞嘧啶活化產物中間體IV；直接用于下一步反應；

步驟e：5-脫氧-D-核糖衍生物(III)、六甲基二硅氮烷活化的5-氟胞嘧啶中間體IV在催化劑的作用下，發生縮合反應，純化得到卡培他濱中間體V；合成路線如下：

3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟e中，5-脫氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和5-氟胞嘧啶活化產物IV的摩爾投料比為1:1.3～1.5。

4.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟e中，反應催化劑為無水四氯化錫、TMSOTf中的一種：5-脫氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和催化劑的摩爾投料比為1:0.9～1.3。

5.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟e中，反應溶劑為二氯甲烷、氯仿、1、2-二氯乙烷、乙腈中的一種或幾種:反應溫度為-10℃～30℃。

6.如權利要求2或5所述的制備方法，其特征在于，步驟e中，反應溫度為0℃～10℃。

7.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟e后處理時，反應結束后，向反應液中加入萃取劑，用水洗滌并調體系pH至7～8，靜置、分液；有機相用飽和食鹽水洗滌；有機相干燥；過濾，減壓蒸除溶劑后，剩余物溶于良性溶劑，然后將該溶液滴加到不良溶劑中，攪拌析晶，過濾，洗滌，減壓烘干，得到卡培他濱中間體V。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟e后處理時，萃取劑為氯仿或二氯甲烷。

9.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟e后處理時，良性溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯中的一種或兩種；不良性溶劑為石油醚、正己烷、環己烷、庚烷中的一種或兩種。

10.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，5-脫氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和良性溶劑的質量體積比為1:3～8,g/m1；5-脫氧-D-核糖衍生物(Ⅲ)和不良溶劑的質量體積比為1:12～18,g/ml。

11.一種如權利要求1所述的卡培他濱中間體V合成卡培他濱的制備方法，其特征在于，所述制備方法的反應路線為:

步驟(f)，縮合反應：在溶劑中，使中間體V與氯甲酸正戊酯在有機堿存在下進行反應，制得中間體(VI)；

步驟(h)，脫保護反應：中間體VI在有機堿的存在下進行脫保護反應，制得終產物卡培他濱。