[發明專利]一種光熱化療聯合治療微環境響應的載藥納米膠束的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201811647761.0
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109793710B
• 公開（公告）日: 2022-04-05
• 發明（設計）人: 程度;余東升;鄧少輝;左明祥;袁建明;喬麗紅;段飛
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/34;A61K41/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

本發明公開了一種光熱化療聯合治療微環境響應的載藥納米膠束及其制備方法和應用。所述納米膠束包括TIID?BT、藥物活性成分及兩親性嵌段聚合物；所述兩親性嵌段聚合物為聚乙二醇?聚天冬氨酸。本發明通過合成將近紅外物質TIID?BT染料和DOX化療藥物同時負載在特定的納米膠束上，制備得到能夠同時發揮光熱治療和化療的納米膠束，所述納米膠束能夠使得DOX避開調理素的結合和MPS系統的捕獲，形成高載藥量、穩定、長效的遞藥系統，從而達到了提高DOX的抗腫瘤作用，同時逆轉腫瘤對DOX耐藥的作用；同時，所述納米膠束內部還負載了TIID?BT染料，提升了TIID?BT染料在體內的應用效果，同時實現了光熱治療和光熱治療的結合，DOX和TIID?BT發揮協同作用，提高了體內腫瘤的治療效果。

技術領域

本發明涉及納米醫學技術領域，具體地，涉及一種光熱化療聯合治療微環境響應的載藥納米膠束的制備方法及應用，更具體地，涉及一種能同時進行光熱治療、化療、可降解的小粒徑納米膠束及其制備方法和應用。

背景技術

據2018年2月世界衛生組織(WHO)發布的數據顯示，惡性腫瘤的治愈已成為世界性難題，也是目前全世界的主要死亡原因之一，全球每年有880萬人死于癌癥，占全球每年死亡總人數的六分之一，且惡性腫瘤致死人數會逐年增加，到2030年將超過1310萬。因此腫瘤的早期檢出和準確評判對于腫瘤分期和制定治療計劃具有十分重要的意義，對腫瘤患者的預后有非常重要的指導作用。

阿霉素(Doxorubicin，DOX)是一種療效確切且價格低廉的廣譜抗腫瘤藥物。但是，由于具有明顯的心臟毒性并且腫瘤對其易產生耐藥，限制了DOX的臨床應用。腫瘤細胞對DOX耐藥原因主要是由于DOX無法蓄積于細胞核內。研究表明，通過載體遞送DOX可提高DOX的抗腫瘤作用，同時逆轉腫瘤對DOX的耐藥作用。

近年來，多種納米載體廣泛應用于藥物傳遞中，如納米粒、脂質體、聚合物膠束、囊泡等。具有兩親性的高分子材料和嵌段共聚物可自組裝形成聚合物膠束，呈核殼狀結構，其內核由疏水性基團構成，外殼為親水性聚合物。難溶性疏水藥物隱藏于膠束內部可提高藥物溶解度，起到增溶作用；膠束的親水性外殼可保護其在體內不被單核巨噬細胞系統(mononuclear phagocytic system，MPS)系統識別，發揮隱形特性。因此水溶性較差的化療藥物包裹于聚合物膠束中可避開調理素的結合和MPS系統的捕獲，形成高載藥量、穩定、長效的遞藥系統。相比于表面活性劑所形成的低分子膠束，聚合物膠束的臨界膠束濃度顯著降低，在血液循環中抗稀釋能力增強，穩定性大大提升，進一步保證了藥物傳遞過程中膠束結構的完整。

眾所周知，實體瘤組織的高通透性和滯留效應(enhancedpermeability andretention effect，EPR效應)促進了聚合物膠束等大分子納米載體在腫瘤組織的選擇性蓄積，使之呈現被動靶向特性。此外，聚合物膠束可經腫瘤細胞配體修飾呈現腫瘤主動靶向特性。結合腫瘤生物學特點，通過引入腫瘤細胞微環境響應功能團，可使膠束表現出酸敏、熱敏等特性。聚合物膠束的上述特性使之成為抗腫瘤遞藥系統的研究熱點。

光熱治療是近年來興起的一種具有臨床應用前景的無創/微創性癌癥治療方法，該方法采用對組織穿透力較強的近紅外光(NIR)輻射腫瘤組織，利用光熱轉換使腫瘤組織溫度升高，從而達到殺傷腫瘤細胞的目的。由于腫瘤部位血管的不均質特性，腫瘤對42～45℃的高溫比正常組織更加敏感。此治療方法最顯著的特點是無創性或微創性，患者在治療過程中不會感到十分痛苦。治療過程產生的熱量僅對周圍細胞產生作用，不會引發系統反應，副作用顯著降低。