[發(fā)明專利]一種模塊化制備化學(xué)小分子探針的方法及應(yīng)用

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• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109796407A
• 公開（公告）日: 2019-05-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 苗志偉;蔡巖;孫波;王學(xué)
• 申請（專利權(quán)）人: 鼎元（天津）生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D229/02
• 分類號: C07D229/02;C07C247/04;C09B57/00;C09K11/06
• 代理公司: 天津企興智財(cái)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 12226
• 代理人: 韓敏

本發(fā)明提供了一種模塊化制備化學(xué)小分子探針的方法及應(yīng)用，為藥物尋找準(zhǔn)確靶點(diǎn)，為創(chuàng)新藥物的定位和優(yōu)化奠定基礎(chǔ)，化學(xué)小分子探針一般包括四個(gè)功能部位：結(jié)合基團(tuán)、光親和標(biāo)記基團(tuán)、連接部位和報(bào)告基團(tuán)，結(jié)合基團(tuán)為根據(jù)具體藥物來確定的，光親和標(biāo)記基團(tuán)、連接部位和報(bào)告基團(tuán)均為模塊化制備。本發(fā)明所述的一種模塊化制備化學(xué)小分子探針的方法及應(yīng)用，可以迅速、低成本、高通量的制備化學(xué)小分子探針，這將極大擴(kuò)充化學(xué)小分子探針在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域，尤其是涉及一種模塊化制備化學(xué)小分子探針的方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

當(dāng)今創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)越來越依賴于靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)以及靶點(diǎn)與活性化合物作用模式的確定，化學(xué)小分子探針在這兩方面的特出優(yōu)越性使其成為藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。

藥物可以挽救生命、治療疾病、改善健康狀況、緩解痛苦和各種不適，因此，可以說藥物改變著我們的生活，也影響著整個(gè)世界。然而，目前開發(fā)新藥的費(fèi)用平均每個(gè)高達(dá)數(shù)億美元，盡管投入如此之高，從研發(fā)到上市仍約需10-12年之久。因此新藥研發(fā)迫切需要新技術(shù)、新理論，以提高效率、縮短周期。

現(xiàn)代藥物的發(fā)現(xiàn)過程主要包括靶點(diǎn)(target)的識別、先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)優(yōu)化、臨床前及臨床試驗(yàn)等階段，其中正確的靶點(diǎn)識別是影響整個(gè)過程的關(guān)鍵步驟之一。靶點(diǎn)也稱為受體(receptor)，是指與藥物分子在體內(nèi)相互作用的功能性大分子，通常是某種蛋白質(zhì)(絕大部分靶點(diǎn)是蛋白質(zhì))、核酸、離子通道或DNA等。藥物分子在體內(nèi)作用于靶點(diǎn)的特定部位，形成復(fù)合物，從而誘發(fā)生物化學(xué)及生理學(xué)上的變化，產(chǎn)生藥物效應(yīng)，達(dá)到治療疾病的目的。若能發(fā)現(xiàn)這些靶點(diǎn)，就可以在此基礎(chǔ)上建立相應(yīng)的篩選模型，對活性化合物進(jìn)行高效率的活性評價(jià)。從而促進(jìn)先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和結(jié)構(gòu)優(yōu)化的進(jìn)程。可見，現(xiàn)今藥物的發(fā)現(xiàn)已越來越依賴于藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

那么如何解決藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)問題呢？雖然，生命科學(xué)領(lǐng)域的研究近年來取得了巨大成就，2001年人類基因組工程的完成更是一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。然而，何種蛋白質(zhì)是針對某種疾病的小分子藥物的靶點(diǎn)，在目前基因水平上的生物技術(shù)仍然無法解決。隨著后基因時(shí)代的到來，人們逐漸認(rèn)識到蛋白質(zhì)才是生理功能的執(zhí)行者，也是生命現(xiàn)象的直接體現(xiàn)者。這其中有可能蘊(yùn)藏著開發(fā)疾病診斷方法和新藥的“鑰匙”，在基因組學(xué)基礎(chǔ)上開展蛋白質(zhì)組學(xué)研究將有可能導(dǎo)致藥物開發(fā)方面的實(shí)質(zhì)性突破。因此針對藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)重心已經(jīng)由基因組轉(zhuǎn)向了蛋白質(zhì)組。利用化學(xué)小分子的多樣性，選擇適當(dāng)?shù)幕钚孕》肿樱O(shè)計(jì)合成能夠高選擇性地探測蛋白質(zhì)的功能、結(jié)構(gòu)以及與活性小分子作用模式的探針——化學(xué)小分子探針，可以為重大疾病的診斷和防治提供新的標(biāo)記物、新的藥物作用靶點(diǎn)和新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，從而為創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)奠定基礎(chǔ)。

在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，化學(xué)小分子探針主要有以下幾個(gè)方面的作用：1.針對靶點(diǎn)已知的有藥理活性的化合物，可以進(jìn)行以下三個(gè)方面的研究：(1)了解藥物分子與靶點(diǎn)作用部位的結(jié)構(gòu)信息，為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)改造提供幫助；(2) 利用探針分子研究靶點(diǎn)蛋白在生理與病理狀態(tài)下的分布情況，深入研究蛋白質(zhì)的功能；(3)利用探針分子進(jìn)行細(xì)胞或體內(nèi)的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，可能會發(fā)現(xiàn)一些與活性化合物有交叉作用的靶點(diǎn)蛋白，從而為已知的小分子藥物可能產(chǎn)生的毒副作用提供預(yù)測。2.對于體內(nèi)作用靶點(diǎn)未知，有藥理活性的化合物，特別是來自天然產(chǎn)物的活性化合物，可以將其設(shè)計(jì)成探針分子，通過對細(xì)胞或動(dòng)物的標(biāo)記實(shí)驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)的作用靶點(diǎn)，建立新靶點(diǎn)的篩選模型，為先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化服務(wù)。

探針分子一般是以其母體化合物(最初的活性化合物)為基礎(chǔ)，根據(jù)初步的構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)合成的。設(shè)計(jì)的探針分子應(yīng)具有適當(dāng)?shù)幕钚裕c靶點(diǎn)的作用機(jī)制應(yīng)與母體化合物保持一致，在不影響其活性的條件下，選擇在活性分子的適宜位置引入各個(gè)功能部位。活性化合物與靶點(diǎn)的作用方式主要有兩種：一是活性化合物中含有某些反應(yīng)基團(tuán)，可以與靶點(diǎn)蛋白的活性部位發(fā)生反應(yīng)形成共價(jià)鍵，因此這種結(jié)合非常穩(wěn)定，是不可逆的；另一種是活性化合物與靶點(diǎn)蛋白通過離子鍵、偶極-偶極相互作用、范德華力、氫鍵等分子間引力相互吸引，形成復(fù)合物，這種作用相對較弱、不穩(wěn)定，是可逆的。