[發明專利]一種凡得他尼中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201811645549.0
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN109503499A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 吳學平;儲貽結
• 申請（專利權）人: 南京天越星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D239/88;C07D239/86;C07C227/04;C07C229/64;C07C201/08;C07C205/60;C07C67/08;C07C69/157;C07C51/367;C07C65/03
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 許小莉

本發明提供一種凡得他尼中間體及其制備方法，該凡得他尼中間體由化合物8在甲醇鈉或金屬鋰、鈉、鉀等作用下經9酸化得到：其中X為氟、氯、溴、碘等鹵素，R3為鋰、鈉、鉀等金屬。本發明有利于產品質量的控制，反應條件更為簡單、溫和、環保，對設備要求不高，各步反應收率較高。

技術領域：

本發明涉及一種凡得他尼中間體的制備方法，屬于制藥技術領域。

背景技術：

凡得他尼(vandetanib)化學名:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌.啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，是一種口服的小分子多靶點酪酸激酶抑制劑，對非小細胞肺癌具有很好的治療效果，由英國阿斯利康制藥有限公司(AstraZeneca)研發。于2011年4月獲美國FDA批準上市,商品名為Zactima。凡得他尼的合成涉及關鍵中間體如結構式1所示：

多篇出版物包括專利WO2003039511、WO2005013988、WO2010028254、CN10253217、CN102070608、CN1876650以及文獻European Journal of Medicinal Chemistry,144,740-750；2018；By Otvagin,Vasilii F.et al、Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,24(17),4080-4083；2014；By Lim,Chae Jo et al、Jingxi Huagong Zhongjianti,41(6),41-43；2011；By Li,Long et al等報道的合成路線都包括以下步驟：

其中，化合物19的合成主要有兩條路線：

方法一：以香草酸甲酯為起始物料經羥基保護、硝化、還原、環合、氯代接胺得到產品19，如下所示：

該路線中起始物料香草酸甲酯價格昂貴，產品成本高，且路線中存在脫甲基雜質。

方法二：以香草醛為起始物料，經羥基保護、醛基腈基化、硝化、還原、與DMF-DMA及胺一步環合得到19，如下所示：

該路線中硝基還原時會產品氰基水解雜質，且該步收率不高，產品成本高，同樣跟方法一一樣會存在脫甲基雜質。

發明內容：

本發明的目的是針對上述存在的問題一種凡得他尼中間體的制備方法，反應條件溫和，收率較高，原輔料廉價易得，適合工業化生產。

上述的目的通過以下的技術方案實現：

一種凡得他尼中間體，其結構式為：

其中R₃為鋰或者鈉或者鉀。

上述凡得他尼中間體的制備方法，該方法為：

化合物8在甲醇鈉或金屬鋰、鈉、鉀作用下經化合物9酸化得到：

其中X為鹵素，R3為鋰或者鈉或者鉀；酸化過程中所用的溶劑為甲醇，所用堿為甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀或者金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀中的一種或者多種。

所述的凡得他尼中間體的制備方法，所述化合物8的制備方法為：

(1)用對羥基苯甲酸投醋酸中，加入氫溴酸，20～30℃滴加雙氧水，滴畢保溫反應6～10小時，TLC監控反應完全，加水，攪拌過濾、干燥得化合物1；

(2)化合物1氯化芐、溴化芐、碘化芐在縛酸劑作用下反應或者直接與醋酐反應得到化合物2；

(3)化合物2經硝化得到化合物3；