[發明專利]一種凡得他尼中間體及其制備方法

在審

• 申請號: 201811645549.0
• 申請日: 2018-12-30
• 公開（公告）號: CN109503499A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 吳學平;儲貽結
• 申請（專利權）人: 南京天越星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D239/88;C07D239/86;C07C227/04;C07C229/64;C07C201/08;C07C205/60;C07C67/08;C07C69/157;C07C51/367;C07C65/03
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 許小莉

1.一種凡得他尼中間體，其特征是：其結構式為：

其中R₃為鋰或者鈉或者鉀。

2.一種權利要求1所述的凡得他尼中間體的制備方法，其特征是：該方法為：

化合物8在甲醇鈉或金屬鋰、鈉、鉀作用下經化合物9酸化得到：

其中X為鹵素，R3為鋰或者鈉或者鉀；酸化過程中所用的溶劑為甲醇，所用堿為甲醇鋰、甲醇鈉、甲醇鉀或者金屬鋰、金屬鈉、金屬鉀中的一種或者多種。

3.根據權利要求2所述的凡得他尼中間體的制備方法，其特征是：所述化合物8的制備方法為：

(1)用對羥基苯甲酸投醋酸中，加入氫溴酸，20～30℃滴加雙氧水，滴畢保溫反應6～10小時，TLC監控反應完全，加水，攪拌過濾、干燥得化合物1；

(2)化合物1氯化芐、溴化芐、碘化芐在縛酸劑作用下反應或者直接與醋酐反應得到化合物2；

(3)化合物2經硝化得到化合物3；

(4)化合物3經硝基還原得到化合物4；

(5)化合物4經環合得到化合物5；

(6)化合物5經氯代得到化合物6；

(7)化合物6接4-溴-2-氟苯胺得到化合物7；

(8)化合物7脫保護得到化合物8；

具體反應路線如下所示：

其中X為氟、氯、溴、碘等鹵素，R₁為H或-CH₃或-CH₂CH₃或-CH₂CH₂CH₃或-CH(CH₃)₂或-CH₂C₆H₅，R₂為-CH₂C₆H₅或-COCH₃；

化合物2的合成過程中，反應溶劑選自C1～C4的低級醇類、丙酮、丁酮、DMF中的一種或多種，反應溫度50～150℃；所用的縛酸劑選自三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶中的一種或多種或者選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種或多種；

化合物3的合成過程中，所用硝化試劑選自發煙硝酸、濃硝酸、稀硝酸、硝酸鹽中的一種或多種，其中硝酸鹽包括硝酸鋰、硝酸鈉、硝酸鉀；所用的反應溶劑選自二氯甲烷、醋酸中的一種或兩種，反應溫度20～100℃；

化合物4的合成的反應中采用非催化加氫還原體系或催化加氫還原體系：其中非催化加氫還原體系采用鐵粉/鹽酸、或硫化鈉、水合肼還原劑，所用的反應溶劑選自C1～C4的低級醇類溶劑中的一種或多種；催化加氫還原體系中使用的催化劑為雷尼鎳、鈀碳、氫氧化鈀/碳、鉑碳或銠碳，氫氣的壓力范圍在0.1～1.0MPa，催化劑的用量為0.1～10％w/w，反應溫度為20～60℃，所用的反應溶劑選自C1～C4的低級醇類溶劑中的一種或多種；

化合物5的合成的反應中環合試劑選自醋酸甲脒、甲酸甲脒、元甲酸三乙酯、元甲酸三甲酯中的一種或多種；反應溶劑選自C1～C4的低級醇類、酮類或酸類溶劑中的一種或多種或；反應溫度40～100℃；

化合物6的合成的反應中氯代試劑選自五氯化磷、三氯化磷、三氯氧磷、氯化亞砜、草酰氯、光氣、雙光氣、三光氣中的一種或多種；反應催化劑選自有機堿包括DMF、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等中的一種或多種；反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙腈、二氧六環、乙酸乙酯等非質子性溶劑中的一種或多種；反應溫度為20～110℃；

化合物7的合成的反應中反應催化劑選自有機堿包括DMF、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等中的一種或多種；反應溶劑選自甲苯、四氫呋喃、乙腈、二氧六環、乙酸乙酯等非質子性溶劑中的一種或多種；反應溫度為20～110℃。