[發(fā)明專利]一種米力農(nóng)的合成方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811644141.1
• 申請(qǐng)日: 2018-12-30
• 公開（公告）號(hào): CN111377857B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張乃華;王思東
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯南制藥集團(tuán)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D213/85
• 分類號(hào): C07D213/85
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種米力農(nóng)的合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。該方法以1?(4?吡啶基)?2?丙酮為原料與2?氰基?3?二甲胺基丙烯酰胺在堿性條件下加熱反應(yīng)，得米力農(nóng)。該合成米力農(nóng)的方法，操作簡便，安全性高，收率高，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。所得高純度的米力農(nóng)成品，外觀及純度均達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米力農(nóng)的合成方法。

背景技術(shù)

米力農(nóng)(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS號(hào)為：78415-72-2，系1,6-二氫-2-甲基-6-氧代-[3,4'-聯(lián)吡啶]-5-甲腈的通用名稱，最早由美國Sterling公司研制開發(fā)成功，1987年首次在美國被FDA批準(zhǔn)，并于1992年在美國正式上市，隨后在英國、法國、德國、荷蘭、比利時(shí)和巴西等國家上市銷售，臨床上用其乳酸鹽，主要適用于治療頑固性心力衰竭和已發(fā)生洋地黃中毒的心力衰竭病人，新近研究顯示米力農(nóng)還可用于心外科體外循環(huán)后低心排綜合征、解除搭橋血管痙攣、改善心臟原位移植病人心功能及抗炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)臟血流灌注等。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

米力農(nóng)系非洋地黃、非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，是磷酸二酯酶抑制劑代表藥，為氨力農(nóng)(Amrinone)的同系藥物，它能選擇性地抑制心肌細(xì)胞內(nèi)的磷酸二酯酶III(PDE?III)，改變細(xì)胞內(nèi)外鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)心肌收縮力，在治療充血性心力衰竭(CHF)和擴(kuò)張血管等方面正在發(fā)揮越來越重要的作用。其效力比氨力農(nóng)強(qiáng)10～30倍，而無后者的血小板減少和低血壓等不良反應(yīng)。

目前報(bào)道的關(guān)于米力農(nóng)的合成工藝主要有以下幾類方法：

第一類方法是采用“直線式”合成路線(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：首先以4-甲基吡啶為起始原料，制備出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，該步反應(yīng)可以通過兩條路徑實(shí)現(xiàn)，第一條路徑是在正丁基鋰或苯基鋰條件下與乙酸乙酯反應(yīng)。第二條路徑是4-甲基吡啶和乙酰氯在室溫下反應(yīng)16h。之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮與原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)反應(yīng)后再與α-氰基乙酰胺或丙二腈經(jīng)“一鍋煮”反應(yīng)得到米力農(nóng)粗品，再通過重結(jié)晶得到注射級(jí)的精品米力農(nóng)。“直線式”合成路線，路線較長，1-(4-吡啶基)-2-丙酮的利用率較低，導(dǎo)致其生產(chǎn)成本較高；在最后環(huán)化步驟中，所應(yīng)用的丙二腈毒性較大。

第二類方法是采用“匯聚式”合成路線(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：該路線同樣以4-甲基吡啶為起始原料，制備出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯為原料制備出α-乙氧基亞甲基丙二腈，最后將1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亞甲基丙二腈反應(yīng)制備出米力農(nóng)粗品，通過重結(jié)晶得到精品米力農(nóng)。此方法得到的粗品顏色發(fā)紅，需要三次精制得到最終成品，總收率只有38％左右，與其他路線的70％的收率相比并無明顯優(yōu)勢。

第三類方法則是專利CN105037261B公開的以丙酮與甲酸乙酯為起始物料，在堿性條件下縮合后，與α-氰基乙酰胺環(huán)合后經(jīng)NBS溴代制得關(guān)鍵中間體，最后與1-吡啶硼酸進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成米力農(nóng)。該工藝在溴代反應(yīng)中應(yīng)用到毒性較大的二氯乙烷作為反應(yīng)溶劑。此外，文獻(xiàn)Adv.Synth.Catal.,2010,352,3255-3266公開了該方案通過一步直接偶聯(lián)反應(yīng)合成米力農(nóng)反應(yīng)性能較差的依據(jù)，作者則以芐基對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)后再偶聯(lián)，最后氫解脫芐基制得米力農(nóng)成品，使得反應(yīng)步驟延長，同樣不適合工業(yè)化放大生產(chǎn)。