[發明專利]一種3-氯甲基-1;2;4-三唑啉-5-酮的合成方法

在審

• 申請號: 201811639765.4
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109553585A
• 公開（公告）日: 2019-04-02
• 發明（設計）人: 吳生文;李鋒莉;胡四明
• 申請（專利權）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D249/12
• 分類號: C07D249/12
• 代理公司: 蘇州唯亞智冠知識產權代理有限公司 32289
• 代理人: 高玉蓉

本發明涉及一種3?氯甲基?1,2,4?三唑啉?5?酮的合成方法，采用氯乙腈、醇和溶劑A混合制備，與傳統工藝相比，本發明選用了價格較低的原材料，顯著降低了生產成本。對整個工藝流程而言，本發明縮短了合成路線，提高了生產效率。簡化了生產工藝的同時，更加便于生產的操作和品質控制。

技術領域

本發明涉及一種合成方法，尤其涉及一種3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法。

背景技術

阿瑞吡坦(Aprepitant)，化學名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國Merck&Co公司研究開發的神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，2003年經美國FDA批準上市，用于預防高致吐性抗腫瘤化療藥物(包括大劑量順鉑治療方案)所致的急性和遲發性惡心、嘔吐。阿瑞吡坦可透過血腦屏障，與腦部NK-1受體選擇性結合發揮止吐作用[黃東林.2003年美國批準的新藥[J].上海醫藥,2004,25(9):418-422]，[聶映,畢小玲,尤啟冬.阿瑞吡坦[J].中國新藥雜志,2006,15(3):238-239]。

有鑒于上述的缺陷，本設計人，積極加以研究創新，以期創設一種3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，使其更具有產業上的利用價值。

發明內容

為解決上述技術問題，本發明的目的是提供一種3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法。

本發明的一種3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其包括以下步驟：(1)氯乙腈、醇和溶劑A混合，在0.5至10℃的條件下邊攪拌邊通入HCl氣體，通氣完畢后反應5至25小時，純化后得亞氨基氯乙基烷基醚鹽酸鹽；(2)將溶劑B升溫至50℃，加入所述亞氨基氯乙基烷基醚鹽酸鹽，反應1至7小時后降溫至-10至3℃，過濾取濾液，該濾液再升溫至15至45℃，加入氨基脲鹽酸鹽，反應24至82小時，得3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；

其中，所述醇為含1～6個碳原子的烷基的單羥基醇；所述醇的制劑的水分含量為0.3％以下；所述溶劑A為甲基叔丁基醚或二氯甲烷；所述溶劑B為甲醇或乙醇；所述氯乙腈、醇、HCl和氨基脲鹽酸鹽的投料摩爾比為1：1～1.05：1.025～1.1：0.275～0.22175。

進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述醇為甲醇或乙醇。

更進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述醇制劑的水分含量為0.05％以下。

更進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述氯乙腈與溶劑A的投料質量比為1：5～12。

更進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述亞氨基氯乙基烷基醚鹽酸鹽與溶劑B的投料質量比為1：0.34～2.34。

更進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的純化包括以下步驟：所述步驟(2)得到的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮過濾后取濾液a，所述濾液a于50℃減壓蒸餾，所得固體加入溶劑C，加熱攪拌回流30min，趁熱過濾取濾液b，所述濾液b冷卻析晶，過濾后得濾渣c，所述濾渣c進行真空干燥得白色粉末狀的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮；其中，所述溶劑C為異丙醇或丙酮。

更進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述氨基脲鹽酸鹽與溶劑C的投料質量比為1：6～12。

更進一步地，上述的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法，其中，所述冷卻析晶的溫度為-15至35℃。