[發明專利]異麥芽糖酐鐵1000的制備方法

在審

• 申請號: 201811637766.5
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109646454A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 袁建棟;張強;李榮山
• 申請（專利權）人: 博瑞生物醫藥（蘇州）股份有限公司
• 主分類號: A61K33/26
• 分類號: A61K33/26;A61K47/36;A61P7/06;A61P3/02
• 代理公司: 蘇州知途知識產權代理事務所(普通合伙) 32299
• 代理人: 馬剛強

本發明提供了一種異麥芽糖酐鐵1000的制備方法，該方法包括(1)右旋糖酐1用硼氫化鈉還原；(2)步驟(1)得到的還原低聚糖與三價鐵鹽，氫氧化鈉絡合反應；(3)步驟(2)得到的反應液超濾純化；(4)步驟(3)得到的反應液用檸檬酸活化；(5)干燥得到異麥芽糖酐鐵1000。通過本發明方法，在整個操作過程中右旋糖酐1只經過簡單還原處理，避免了多聚糖水解，純化的復雜工序，使得整個生產周期大幅縮短，生產成本降低。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及靜脈鐵制劑原料藥的制備，具體涉及異麥芽糖酐鐵1000的制備。

背景技術

異麥芽糖酐鐵1000是三價氫氧化鐵(III)和異麥芽糖酐1000組成的復合物。化學名為低聚糖氫氧化鐵復合物。微粒與內核結構：異麥芽糖酐鐵是由FeOOH晶體內核和包裹內核的無定形的異麥芽糖酐殼組成的膠體顆粒。在溶液中，結合在膠體顆粒上的異麥芽糖酐與環境溶液中的異麥芽糖酐維持一種動態平衡狀態。

Pharmacosmos公司原創研發的異麥芽糖酐鐵1000注射液于2009年12月21日在丹麥批準上市，后陸續共在歐盟22個國家上市銷售。目前可銷售的劑型為注射液，西林瓶包裝。商品名為

本品為抗貧血藥。鐵為血紅蛋白及肌紅蛋白的主要組成成份。血紅蛋白為紅細胞中主要攜氧者。肌紅蛋白系肌肉細胞貯存氧的部位，以助肌肉運動時供氧需要。與三羧酸循環有關的大多數酶均含鐵，或僅在鐵存在時才能發揮作用。所以對缺鐵患者積極補充鐵劑后，除血紅蛋白合成加速外，與組織缺鐵和含鐵酶活性降低的有關癥狀如生長遲緩、行動異常、體力不足、粘膜組織變化以及皮膚指甲病變也均能逐漸得以糾正。

對口服補鐵不適用或無效，并由于各種紊亂(如血液透析患者)導致持續大量失血的缺鐵/失血患者，應當采用腸道外方式補鐵。在大多數情況下腸道外補鐵可用于圍手術期失血、自體輸血、惡性腫瘤、系統性感染、炎癥性腸炎和吸收障礙導致的鐵缺乏/失血。目前，腸道外鐵劑最常用于接受血液透析和促紅細胞生成藥物(ESA's，如泊汀或達貝泊汀)的慢性腎病患者。部分研究表明，對這些患者來說，腸道外鐵劑的作用優于口服鐵劑。對腎炎貧血患者來說，可能是因為胃腸道對鐵吸收不良導致鐵缺乏，故應采用腸道外補鐵而非口服補鐵。此外，采用ESA治療時，尤其是在初始階段，需要大量鐵，可能會出現功能性鐵缺乏。功能性鐵缺乏的特征是盡管鐵儲備量正常甚至略高，但是仍然不能滿足造血的需要。

具有如下特點：(1)復合物中糖的分子量為1kD，與分子量達5-7.5kD的右旋糖酐鐵(英國藥典或美國藥典)相比，使用這種分子量的低聚糖可以降低過敏反應的可能性；(2)低聚糖鐵的泌尿排泄受限；(3)中的游離鐵含量遠低于其他靜脈鐵劑如增加了產品的安全性；(4)中的低聚糖鐵復合物與中右旋糖酐鐵復合物具有相同的療效，并遠好于葡萄糖酸鐵或蔗糖鐵。

現有技術制備異麥芽糖酐鐵1000以分子量小于5kD的葡聚糖為起始原料，經過水解、膜分離純化后，還原得到低聚氫化糖，低聚氫化糖與三氯化鐵反應后，檸檬酸活化、干燥后得到異麥芽糖酐鐵1000原料藥。

發明內容

本發明以右旋糖酐1為起始物料制備異麥芽糖酐鐵1000，可以避免復雜的多糖水解，提純等繁雜過程。本發明以右旋糖酐1為起始物料是基于以下原因：

(1)右旋糖酐1為市場上易得的化工原料，來源穩定；

(2)右旋糖酐1外觀為白色固體粉末，較易存儲和運輸；

(3)右旋糖酐1質量控制合理且完善，能用常規的檢測手段監測質量；對符合質量標準的右旋糖酐1進行后續的氫化低聚糖制備，能夠在現有的工藝基礎上制備得到符合質量標準的API；

(4)使用右旋糖酐1可以避免復雜的多糖水解，提純等繁雜過程，降低生產成本，提高生產效率。

本發明制備異麥芽糖酐鐵1000的步驟包括：

(1)右旋糖酐1用硼氫化鈉還原；