[發明專利]一種丹酚酸A舌下片制劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201811636377.0
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109568280A
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發明（設計）人: 劉衍朋;凌益平;劉靂;潘迎鋒;李梅
• 申請（專利權）人: 正大青春寶藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/192;A61P1/16;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/10;A61P25/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

本發明提供了一種丹酚酸A舌下片及其制備方法，所述丹酚酸A舌下片由以下重量份的原料組成：丹酚酸A 1?80份，抗氧化劑0.1?0.5份，崩解劑1?20份，稀釋劑1?5份，粘合劑0.2?5份，潤滑劑0.1?5份；本發明制備的丹酚酸A舌下片制劑具有起效迅速、服用方便和生物利用度高的特點，提高了患者依從性，具有較大的市場空間。

(一)技術領域

本發明涉及一類主要通過舌下粘膜吸收迅速起效的丹酚酸A舌下片制劑及其制備方法。

(二)背景技術

丹參是我國傳統中藥之一，臨床應用歷史悠久，首載于《神農本草經》，具有“活血通經，祛瘀止痛，清心除煩”等作用，主要用于治療月經不調、閉經痛經、瘡瘍腫痛、心絞痛、肝脾腫大、胸腹刺痛等疾病。丹酚酸A(Salvianolic acid A,SalA)是從丹參根及根莖中提取出來的藥理活性較強的物質?；瘜W名是α-[[(2E)-3-[2-[(1E)-2-(3，4-二羥基苯基)乙烯基]-3，4-二羥基苯基]-1-氧-2-丙烯基]氧代]-3，4二羥基苯丙酸。分子式為C₂₆H₂₂O₁₀，黎蓮娘教授于1984年首次從丹參中發現以來，一直是藥物科研人員們研究的重點。近年來的研究表明，SalA在抗肝損傷、心臟保護、抗腫瘤、抗缺血再灌注組織損傷、抗血小板凝集、改善腦損傷等方面具有顯著作用。此外，在人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)和人誘導的多能干細胞來源的心肌細胞(hiPS-CM)中評估SalA的細胞毒性和心臟毒性，證明SalA不顯示細胞毒性或心臟毒性。

通過藥代動力學分析發現，前期研究比格犬口服不同劑量SalA，其平均峰值血漿濃度(Cmax：14.38-38.18mg/L)，濃度下的平均面積-時間曲線(AUC_0-t：38.77-130.33mg/L·h)，絕對生物利用度：1.47％-1.84％，不符合在冪律模型，口服給藥后吸收快，清除快，絕對生物利用度差。雖然該藥吸收較快，但是仍然很難達到迅速起效的作用，而注射給藥患者依從性較差，且有刺激性，因此將其制備成舌下片具有較大的應用價值。口服時，其分子結構中酚羥基的葡醛酸化和甲基化是主要的代謝途徑。該過程由兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)介導，肝臟的COMT酶對SalA有較強的親和力，可催化SalA發生迅速、完全的甲基化代謝。所以SalA存在較強的肝首過效應和酶降解作用，導致口服的丹酚酸A迅速代謝，療效降低。舌下片制劑是藥物通過舌下粘膜從靜脈快速吸收，直接進入血液循環而發揮全身作用，可使藥物避免胃腸道消化酶和肝臟首過代謝對藥物的破壞，提高生物利用度，迅速發揮藥效。因此，丹酚酸A舌下片制劑具有起效迅速、服用方便和生物利用度高的特點，提高患者依從性，具有較大的市場空間。

(三)發明內容

本發明的目的在于提供一種丹酚酸A舌下片及其制備方法，以促進藥物在人體內的快速吸收，提高藥物生物利用度。

本發明的技術方案如下：

一種丹酚酸A舌下片，由以下重量份的原料組成：

丹酚酸A 1-80份，抗氧化劑0.1-0.5份，崩解劑1-20份，稀釋劑1-5份，粘合劑0.2-5份，潤滑劑0.1-5份。

優選的，所述丹酚酸A舌下片由以下重量份的原料組成：

丹酚酸A 40份，抗氧化劑0.1-0.2份，崩解劑1-3份，稀釋劑1-5份，粘合劑0.5-3份，潤滑劑0.1-0.2份。

本發明中：

所述抗氧化劑為水溶酸性抗氧化劑，具體為亞硫酸氫鈉、L-抗壞血酸、半胱氨酸中的一種或兩種以上任意比例的混合物；

所述崩解劑為羧甲淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮中的一種或兩種以上任意比例的混合物；

所述稀釋劑為淀粉、乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇中的一種或兩種以上任意比例的混合物；