[發(fā)明專利]一種低氧靶向腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶MGMT抑制劑及其制備方法與應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811634039.3
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109721603B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孫國輝;肖偉男;孫曉東;范騰蛟;趙麗嬌;鐘儒剛;彭永臻
• 申請（專利權(quán)）人: 北京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/52;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

本發(fā)明公開了一種低氧靶向腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶MGMT抑制劑及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：式I中，R₁、R₂、R₃為H或C為1～4的烷基。其制備方法，包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，將式Ⅱ所示化合物與1?(3?二甲氨基丙基)?3?乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1?羥基苯并三唑和三乙胺混合反應(yīng)，得到的反應(yīng)體系與式Ⅲ所示化合物混合進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即得。本發(fā)明化合物能作為低氧靶向腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶MGMT抑制劑，具有低氧激活基團(tuán)，作為前體藥物，在低氧的實(shí)體瘤區(qū)域能特異性激活釋放有活性的MGMT抑制劑，因此能特異性克服腫瘤細(xì)胞中MGMT介導(dǎo)的耐藥性，減少與烷化劑聯(lián)合化療時對正常細(xì)胞的毒副作用，且其制備方法簡單。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種低氧靶向腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶MGMT抑制劑及其制備方法與應(yīng)用，屬于腫瘤抑制劑領(lǐng)域。

背景技術(shù)

在眾多的癌癥治療方法中，化學(xué)療法依然占據(jù)著重要的地位，其中DNA烷化劑是目前臨床應(yīng)用最廣泛的一類抗腫瘤化療藥物。烷化劑在生理?xiàng)l件下能分解產(chǎn)生烷基正離子，進(jìn)而進(jìn)攻DNA的堿基位點(diǎn)，產(chǎn)生一系列的DNA損傷產(chǎn)物，抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄等生化代謝過程，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。臨床上常用的烷化劑主要有甲基化試劑(如替莫唑胺TMZ、達(dá)卡巴嗪DTIC、甲基芐肼PCB和鏈脲霉素STZ)和氯乙基化試劑，如氯乙基亞硝基脲(卡莫司汀BCNU、尼莫司汀ACNU、司莫司汀MeCCNU和洛莫司汀CCNU等)。這些烷化劑主要通過進(jìn)攻DNA鳥嘌呤的O⁶位，產(chǎn)生O⁶位烷基鳥嘌呤DNA加合物，抑制DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄等生化代謝過程，從而發(fā)揮抗癌效應(yīng)。然而，癌細(xì)胞中表達(dá)的O⁶-烷基鳥嘌呤-DNA烷基轉(zhuǎn)移酶(AGT/MGMT)能夠?qū)ⅧB嘌呤O⁶位的損傷轉(zhuǎn)移到自身活性中心145位半胱氨酸殘基(Cys145)上，修復(fù)損傷的DNA，使得癌細(xì)胞對該類烷化劑產(chǎn)生耐藥性，降低藥物的抗癌效應(yīng)。根據(jù)癌細(xì)胞中MGMT活性的不同可將其分為兩種類型：①M(fèi)er^-型，對鳥嘌呤O⁶位烷化劑十分敏感；②Mer⁺型，對鳥嘌呤O⁶位烷化劑具有耐藥性。因此，抑制Mer⁺型癌細(xì)胞中MGMT的活性成為提高該類烷化劑抗癌效應(yīng)的關(guān)鍵因素，一系列MGMT抑制劑被合成作為前體藥物輔助化療。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種低氧靶向腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶MGMT抑制劑及其制備方法與應(yīng)用，本發(fā)明化合物能作為低氧靶向腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)酶MGMT抑制劑，具有低氧激活基團(tuán)，作為前體藥物，在低氧的實(shí)體瘤區(qū)域能特異性激活釋放有活性的MGMT抑制劑，因此能特異性克服腫瘤細(xì)胞中MGMT介導(dǎo)的耐藥性，減少與烷化劑聯(lián)合化療時對正常細(xì)胞的毒副作用，且其制備方法簡單。

本發(fā)明提供的一種化合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示：

式I中，R₁、R₂、R₃為H或C為1～4的烷基。

本發(fā)明中，所述C為1～4的烷基為直鏈或支鏈基團(tuán)。

本發(fā)明還提供了上述的化合物的制備方法，包括如下步驟：在有機(jī)溶劑中，將式Ⅱ所示化合物與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和三乙胺混合反應(yīng)，得到的反應(yīng)體系與式Ⅲ所示化合物混合進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，即得到式I所示化合物；

式Ⅱ中，R₁、R₂、R₃為H或C為1～4的烷基。

本發(fā)明中，所述化合物的結(jié)構(gòu)式具體如式I-1所示：