[發明專利]一種低氧靶向腫瘤細胞DNA修復酶MGMT抑制劑及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201811634039.3
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109721603B
• 公開（公告）日: 2020-05-19
• 發明（設計）人: 孫國輝;肖偉男;孫曉東;范騰蛟;趙麗嬌;鐘儒剛;彭永臻
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: C07D473/18
• 分類號: C07D473/18;A61K31/52;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

1.一種化合物，其結構式如式I所示：

式I中，R₁、R₂、R₃為H或C為1～4的烷基。

2.根據權利要求1所述的化合物的制備方法，包括如下步驟：在有機溶劑中，將式Ⅱ所示化合物與1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑和三乙胺混合反應，得到的反應體系與式Ⅲ所示化合物混合進行酰胺化反應，即得到式I所示化合物；

式Ⅱ中，R₁、R₂、R₃為H或C為1～4的烷基。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示化合物與所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、所述1-羥基苯并三唑和所述三乙胺的摩爾比為1：1～2：0.9～1.2：1.5～2.5；

所述式Ⅱ所示化合物與所述式Ⅲ所示化合物的摩爾比為1：1～1.5。

4.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：所述有機溶劑為二氯甲烷、丙酮和氯仿中的至少一種；

所述混合反應的溫度為-10～5℃，時間為0.5～2.5h；

所述酰胺化反應的溫度為室溫，時間為1.5～3h。

5.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：制備所述式Ⅱ所示化合物的步驟如下：

1)在甲磺酸中，將式Ⅳ所示化合物與3,3-二甲基丙烯酸甲酯混合進行反應，得到式Ⅴ所示化合物；

2)在極性溶劑中，所述式Ⅴ所示化合物與N-溴代琥珀酰亞胺反應，即得到所述式Ⅱ所示化合物；

式Ⅳ和式Ⅴ中，R₁、R₂、R₃為H或C為1～4的烷基。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其特征在于：步驟1)中，所述反應的溫度為50～90℃，時間為2～5h；

所述式Ⅳ所示化合物與所述3,3-二甲基丙烯酸甲酯的摩爾比為1:1～2；

步驟2)中，所述反應的溫度為室溫，時間為1～3h；

所述極性溶劑為乙腈和水的混合物；

所述式Ⅴ所示化合物與所述N-溴代琥珀酰亞胺的摩爾比為1:1～3。

7.根據權利要求2或3所述的制備方法，其特征在于：制備所述式Ⅲ所示化合物的步驟如下：

a)在有機溶劑1中，式Ⅵ所示化合物與N-甲基吡咯烷混合反應，得到式Ⅶ所示化合物；

b)在有機溶劑2中，3-氨甲基苯甲醇和三氟乙酸乙酯混合反應，得到式Ⅷ所示化合物；

c)在惰性氣氛中，將所述式Ⅶ所示化合物和所述式Ⅷ所示化合物混合反應，得到式Ⅸ所示化合物；

d)在極性溶劑1中，將所述式Ⅸ所示化合物在堿催化條件下反應，即得到所述式Ⅲ所示化合物。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于：步驟a)中，所述式Ⅵ所示化合物與N-甲基吡咯烷的摩爾比為1:1～2；所述反應的溫度為15～40℃，時間為18～24h；

所述有機溶劑1為N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜；

步驟b)中，所述3-氨甲基苯甲醇和所述三氟乙酸乙酯的摩爾比為1:0.5～1.5；所述反應的溫度為室溫，時間為1～3h；所述反應在三乙胺存在的條件下進行；

所述有機溶劑2為干燥甲醇或干燥乙腈；

步驟c)中，所述式Ⅶ所示化合物和所述式Ⅷ所示化合物的摩爾比為1:1～2；所述反應的溫度為室溫，時間為1～4h；所述反應溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，所述反應在叔丁醇鉀催化下進行；

所述惰性氣氛為氮氣、氬氣或氦氣；

步驟d)中，所述極性溶劑1為體積比為17:1的甲醇和水的混合液；所述反應在碳酸鉀或碳酸鈉存在條件下進行。