[發(fā)明專利]含有二氮雜螺環(huán)片段的咪唑并[1;2-a]吡啶-3-酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811631311.2
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109503631A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉明亮;汪阿鵬;呂凱;王洪建;郭慧元;陶澤宇;馬超;韓冰;馬西燦
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P31/06;A61K31/437
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

本發(fā)明涉及式(I)所示的含有二氮雜螺環(huán)片段的咪唑并[1,2?a]吡啶?3?酰胺類化合物，其制備方法和醫(yī)藥用途以及以其為有效成分的抗結(jié)核藥物組合物。其中，式(I)中R代表C1?C3烷基,m代表1或2，n代表1或2，X代表鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗結(jié)核活性的一類含有二氮雜螺環(huán)片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用，以及含有它們的抗結(jié)核藥物組合物。

背景技術(shù)

結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的嚴(yán)重危害人類健康的慢性傳染病。自1980年代末以來,耐藥TB,尤其是耐多藥TB(MDR-TB)的發(fā)病率不斷上升以及TB與HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升,成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題和社會問題。更有甚者，近年報道了耐藥性更為嚴(yán)重的TB,如已在90多個國家或地區(qū)發(fā)現(xiàn)廣泛耐藥TB(XDR-TB),在印度和伊朗等國甚至出現(xiàn)完全耐藥TB(TDR-TB)，使得TB的流行態(tài)勢更為嚴(yán)峻,并由此引起了世人的極大恐慌。據(jù)報道，2016年全球新增TB患者1040萬例(49萬例為MDR-TB)，死于TB者130萬例，另有37.4萬例死于HIV合并感染TB(Geneva:World Health Organization.GLOBALTUBERCULOSIS REPORT 2017)。因此，盡快研發(fā)具有全新作用機(jī)制的抗TB新藥,實現(xiàn)對TB的有效控制與治療刻不容緩(中國新藥雜志.2010,19(3):190)。

近年來，抗TB新藥的研發(fā)取得重大突破。作為第一個具有全新結(jié)構(gòu)骨架和作用機(jī)制(ATP合成酶抑制劑)的抗TB新藥，貝達(dá)喹啉(Bedaquiline)在完成IIb臨床后直接被美國FDA批準(zhǔn)(2012年12月)用于臨床治療MDR-TB。另一個具有全新作用機(jī)制(干擾MTB細(xì)胞壁的新陳代謝)的抗TB新藥-德拉曼尼(Delamanid)同樣在完成IIb臨床直接被歐盟EMA(2014年4月)批準(zhǔn)與優(yōu)化的背景方案聯(lián)合治療MDR-TB。遺憾的是，這兩個品種因存在心臟毒性(已有死亡病例報道),僅被WHO推薦用于沒有其他臨床方案可供選擇的成人MDR-TB的治療。研究發(fā)現(xiàn)，貝達(dá)喹啉和德拉曼尼的心臟毒性可能與其高脂溶性密切相關(guān)(Adv.Drug DeliveryRev.2016,102,2016)。多個科研小組已就此展開對二者的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以提高其安全性。

2011年，瑞士科學(xué)家馬卡洛瓦等公開了另一類具有全新作用機(jī)制(靶點(diǎn)為DprE1)的苯并噻嗪-4-酮類化合物的合成與抗結(jié)核活性(CN 201180055813.5)。代表物PBTZ169目前已完成IIa期臨床研究，其良好的水溶性(與哌嗪環(huán)的末端N相關(guān))有可能克服其他高脂溶性品種的相關(guān)毒性而被業(yè)內(nèi)寄予厚望。

2011年，韓國科學(xué)家盧載成等公開了一類具有全新作用機(jī)制(靶點(diǎn)為QcrB)的N-(芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺類化合物的合成與抗結(jié)核活性(CN

201180020751.4)。其代表物Q203于2015年進(jìn)入I期臨床，目前即將進(jìn)入II期。據(jù)認(rèn)為，Q203臨床研究進(jìn)展緩慢的原因可能與其高脂溶性引起的毒性以及長半衰期的累積毒性相關(guān)。

為了克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，設(shè)計合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺類化合物，并測定了它們的抗結(jié)核活性及體內(nèi)藥代動力學(xué)性質(zhì)。最終發(fā)現(xiàn)，不同于以往文獻(xiàn)報道的3-位含有二氮雜螺環(huán)片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺類化合物在保持優(yōu)秀抗結(jié)核活性的基礎(chǔ)上，其水溶性更大，具有更加優(yōu)越的藥代動力學(xué)性質(zhì)及成藥性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一類由通式(I)表示的具有優(yōu)秀抗結(jié)核活性的水溶性咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺類化合物，

其中：