[發(fā)明專利]含有二氮雜螺環(huán)片段的咪唑并[1;2-a]吡啶-3-酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811631311.2
• 申請日: 2018-12-29
• 公開（公告）號: CN109503631A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉明亮;汪阿鵬;呂凱;王洪建;郭慧元;陶澤宇;馬超;韓冰;馬西燦
• 申請（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所
• 主分類號: C07D519/00
• 分類號: C07D519/00;A61P31/06;A61K31/437
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

1.式(I)所示化合物，

其中：

R代表C1-C3烷基；

m、n代表1或2，其中m和n是相同的，或者是不相同的；

X代表鹵素、三氟甲基或三氟甲氧基。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)所示化合物，其特征在于，該化合物為：

6-氯-2-甲基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氯苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-溴苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-異丙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

7-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-氟苯基)-2，8-二氮雜螺[4.5]葵烷-8-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲基苯基)-2，8-二氮雜螺[4.5]葵烷-8-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-2，8-二氮雜螺[4.5]葵烷-8-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(9-(4-氟苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(9-(4-三氟甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺

6-氯-2-乙基-N-(4-(9-(4-三氟甲氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)芐基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺。

3.一種制備權(quán)利要求1或2所述式(I)化合物的方法，其特征在于，其包括如下步驟：

將式(Ⅱ)化合物與式(III)化合物，在非極性溶劑存在下并加入縮合劑雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)，用過量的式(III)化合物來滿足需要，在-5℃～40℃，有或無壓力條件下攪拌反應(yīng)2.5～30小時，得式(I)化合物，

其中：

R、m、n和X的定義同權(quán)利要求1。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述式(I)化合物的制備方法，其特征在于，所述的非極性溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環(huán)、或環(huán)己烷。

5.權(quán)利要求1或2所述式(I)所示化合物在制備治療結(jié)核病的藥物中的應(yīng)用。

6.含有權(quán)利要求1或2所述化合物的藥物組合物在制備治療結(jié)核病的藥物中的應(yīng)用。

7.權(quán)利要求5或6的應(yīng)用，其特征在于，所述結(jié)核病包括活動性結(jié)核病、單耐藥結(jié)核病、多耐藥結(jié)核病以及廣泛耐多藥結(jié)核病。

8.權(quán)利要求5或6的應(yīng)用，其特征在于，所述結(jié)核病包括肺結(jié)核、肺外結(jié)核。

9.以權(quán)利要求1或2所述化合物為活性成分的藥物組合物。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物制備成任何可藥用的劑型，優(yōu)選的劑型選自：片劑、膠囊劑、顆粒劑、糖漿劑、粉針劑、注射劑。