[發明專利]一種芳香胺中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811624958.2
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109705022A
• 公開（公告）日: 2019-05-03
• 發明（設計）人: 王猛;蔣健;王方道;王東;蘇奇峰;吳偉鋒;繆華兵
• 申請（專利權）人: 上海彩邇文生化科技有限公司
• 主分類號: C07D211/46
• 分類號: C07D211/46
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;郭冉檸

本發明公開了一種芳香胺中間體的制備方法。本發明的制備方法包括以下步驟：1、在極性非質子溶劑中，在催化劑、配體和堿存在的條件下，將式III化合物和式IV化合物進行如下所示的偶聯反應，得到式V中間體；2、將上步所得式V中間體溶于有機溶劑中，在質子酸HA存在的條件下進行反應，即可。本發明采用價格低廉易得的銅鹽類催化劑以及特別的配體催化的烏爾曼反應來進行結構片段的偶聯，并將偶聯產物在特別的溶劑中采用酸性條件進行打漿處理，即可順利脫除THP保護基，并利用產物和雜質的溶解度差異來進行產品純化，從而高收率和高純度地得到目標產物，避免了使用操作繁瑣的柱層析純化方法，降低了生產成本，安全系數高，適合工業化成產。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種芳香胺中間體的制備方法。

背景技術

迪依麥迪(英文名Delamanid)是由日本大冢制藥研發的硝基二氫咪唑并噁唑衍生物，于2014年5月通過歐盟批準上市，用于耐多藥肺結核病成人患者的治療。迪依麥迪是一種具有新穎作用模式的殺菌劑，能抑制分枝菌酸的合成。該藥在體外實驗中對多種不同的MTB菌株均有很高的殺菌活性，包括耐一線抗結核藥物(如異煙肼、利福平)的菌株。迪依麥迪的化學名為：(2R)-2-甲基-6-硝基-2-[(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)甲基]-2,3-二氫咪唑并[2,1-b]噁唑，其結構式如下式I所示：

目前合成迪依麥迪的主要方法可見以下文獻報道或專利公開(WO2004035547、J.Med.Chem.,2006,49(26):7854-7860、WO2008140090、WO2011093529)，其合成路線如下：

其中，迪依麥迪是采用匯聚式合成路線，由三個合成中間體偶聯而成的。這三個中間體包括硝基取代的咪唑類中間體、含有手性環氧結構片段的中間體(采用經典的Sharpless不對稱環氧化方法制備而得)以及取代的苯酚類中間體。該苯酚類中間體化學名為4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚，具體結構見下式II。

迪依麥迪的關鍵式II中間體是一個芳香胺結構，該結構可以通過催化偶聯進行制備。目前已有的式II中間體的合成策略主要包括以下兩種：

策略1、鈀催化劑催化的Buchwald偶聯反應(具體參見J.Med.Chem.,2006,49(26):7854-7860)：

該偶聯反應采用溴代苯和哌啶片段進行偶聯反應，文獻報道收率為64％，但在實際合成過程中需要消耗更多的催化劑用量。其中，鈀金屬催化劑較為昂貴，提高了原料成本；并且由于產品收率較低，所需要的柱層析純化步驟操作繁瑣，進一步增加了生產成本。

策略2、脫氫反應(參見專利WO2005092832):

該脫氫反應在堿性條件以及空氣或氧氣氛圍下進行反應，原料為環己二酮和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶。然而該脫氫反應存在以下缺陷：易發生對位雙取代的副反應，導致反應收率低和產品分離難的問題；在接近反應溶劑的回流溫度條件下充入空氣或氧氣的操作使得安全生產風險增大。

因此，本領域需要一種生產成本低，安全系數高、適合工業化成產的式II中間體的制備方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于為了克服現有技術中已有的迪依麥迪中間體的制備方法或存在所涉及的過渡金屬催化劑造價高、產品純化步驟繁瑣的問題，或存在副反應嚴重以及安全生產風險大的問題，因而提供了一種芳香胺中間體的制備方法。本發明的制備方法生產成本低，安全系數高、適合工業化成產，采用該制備方法可以通過高效偶聯制備得到迪依麥迪中間體4-[4-(4-三氟甲氧基-苯氧基)哌啶基]苯酚。