[發明專利]一種合成樂伐替尼的方法

在審

• 申請號: 201811622115.9
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109456267A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 吳學平;陳耀
• 申請（專利權）人: 南京天越星生物技術有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 盧倩

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種合成樂伐替尼的方法，包括以下步驟：步驟1，以4?氨基水楊酸為原料，經甲基化，與麥氏酸縮合、高溫環合、氯代、氨化，得到4?氯?7?甲氧基喹啉?6?甲酰胺；步驟2，以3?氯?4?氨基苯酚為原料，經與氯甲酸苯酯及環丙胺反應得到1?(2?氯?4?羥基苯基)?3?環丙基脲；步驟3，將步驟1制得的4?氯?7?甲氧基喹啉?6?甲酰胺和步驟2制得的1?(2?氯?4?羥基苯基)?3?環丙基脲在叔丁醇鉀的作用下反應得到樂伐替尼；本發明提供了一種合成樂伐替尼的全新路線。所用試劑便宜易得，操作簡單，而且產率比其他方法高，而且易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種合成樂伐替尼的方法。

背景技術

Lenvatinib(E7080，1)，化學名為4-(3-氯-4-(環丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，是由日本衛材株式會社(Eisai)研發的口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，為甲狀腺癌、肝癌、非小細胞肺癌以及其他實體瘤的潛在治療藥。2013年2月，lenvatinib獲得FDA授予的孤兒藥認定，用于治療濾泡性、髓樣、未分化和轉移的或局部晚期甲狀腺乳頭狀癌。2015年2月13日，lenvatinib又獲FDA批準用于放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的治療。現有技術中，存在樂伐替尼的合成路線復雜，產率不高的技術問題。

發明內容

本發明解決現有技術中存在的上述技術問題，提供一種合成樂伐替尼的方法。

為解決上述問題，本發明的技術方案如下：

一種合成樂伐替尼的方法，合成路線為：

一種合成樂伐替尼的方法，包括以下步驟：

步驟1，以4-氨基水楊酸為原料，經甲基化，與麥氏酸縮合、高溫環合、氯代、氨化，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

步驟2，以3-氯-4-氨基苯酚為原料，經與氯甲酸苯酯及環丙胺反應得到1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲；

步驟3，將步驟1制得的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和步驟2制得的1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲在叔丁醇鉀的作用下反應得到樂伐替尼。

優選地，所述步驟3的有機溶劑為二甲基亞砜、叔丁醇。

優選地，所述步驟3的反應溫度為60-70℃，反應時間為8-9小時。

優選地，所述步驟3在碳酸鉀存在的條件下進行反應。

優選地，所述步驟1具體包括：

步驟1.1，對氨基水楊酸在丙酮、四丁基溴化銨、氫氧化鉀存在下，與硫酸二甲酯反應生成4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

步驟1.2，麥氏酸在原甲酸三乙酯、異丙醇存在下，與4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反應生成5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4，6-二酮(4)；

步驟1.3，在聯苯、二苯醚存在下，氮氣保護下，5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環-4，6-二酮(4)高溫環合生成7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯；

步驟1.4，7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯在二氯甲烷、DMF存在下與草酰氯反應后，再在甲醇中與氨水反應生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。

優選地，所述步驟2的具體包括：3-氯-4-氨基苯酚在DMF、吡啶存在下與氯甲酸苯酯反應后，滴加環丙胺制得1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環丙基脲。

相對于現有技術，本發明的優點如下，