[發(fā)明專利]一種合成樂伐替尼的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811622115.9
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109456267A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳學(xué)平;陳耀
• 申請（專利權(quán)）人: 南京天越星生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 盧倩

1.一種合成樂伐替尼的方法，其特征在于，合成路線為：

2.如權(quán)利要求1所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1，以4-氨基水楊酸為原料，經(jīng)甲基化，與麥?zhǔn)纤峥s合、高溫環(huán)合、氯代、氨化，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

步驟2，以3-氯-4-氨基苯酚為原料，經(jīng)與氯甲酸苯酯及環(huán)丙胺反應(yīng)得到1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲；

步驟3，將步驟1制得的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和步驟2制得的1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)得到樂伐替尼。

3.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟3的有機溶劑為二甲基亞砜、叔丁醇。

4.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟3的反應(yīng)溫度為60-70℃，反應(yīng)時間為8-9小時。

5.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟3在碳酸鉀存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。

6.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟1具體包括：

步驟1.1，對氨基水楊酸在丙酮、四丁基溴化銨、氫氧化鉀存在下，與硫酸二甲酯反應(yīng)生成4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；

步驟1.2，麥?zhǔn)纤嵩谠姿崛阴ァ惐即嬖谙拢c4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反應(yīng)生成5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(4)；

步驟1.3，在聯(lián)苯、二苯醚存在下，氮氣保護(hù)下，5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(4)高溫環(huán)合生成7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯；

步驟1.4，7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯在二氯甲烷、DMF存在下與草酰氯反應(yīng)后，再在甲醇中與氨水反應(yīng)生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。

7.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟2的具體包括：3-氯-4-氨基苯酚在DMF、吡啶存在下與氯甲酸苯酯反應(yīng)后，滴加環(huán)丙胺制得1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲。