[發(fā)明專利]一種合成樂伐替尼的方法在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811622115.9 | 申請日： | 2018-12-28 |
| 公開（公告）號： | CN109456267A | 公開（公告）日： | 2019-03-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 吳學平;陳耀 | 申請（專利權(quán)）人： | 南京天越星生物技術(shù)有限公司 |
| 主分類號： | C07D215/48 | 分類號： | C07D215/48 |
| 代理公司： | 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206 | 代理人： | 盧倩 |
| 地址： | 210033 江蘇省南京市*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 甲氧基喹啉 羥基苯基 合成 環(huán)丙基 甲酰胺 化學制藥領(lǐng)域 氨基水楊酸 氯甲酸苯酯 氨基苯酚 高溫環(huán)合 叔丁醇鉀 環(huán)丙胺 甲基化 麥氏酸 氨化 產(chǎn)率 氯代 縮合 | ||
1.一種合成樂伐替尼的方法，其特征在于，合成路線為：
2.如權(quán)利要求1所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，包括以下步驟：
步驟1，以4-氨基水楊酸為原料，經(jīng)甲基化，與麥氏酸縮合、高溫環(huán)合、氯代、氨化，得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；
步驟2，以3-氯-4-氨基苯酚為原料，經(jīng)與氯甲酸苯酯及環(huán)丙胺反應得到1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲；
步驟3，將步驟1制得的4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺和步驟2制得的1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲在叔丁醇鉀的作用下反應得到樂伐替尼。
3.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟3的有機溶劑為二甲基亞砜、叔丁醇。
4.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟3的反應溫度為60-70℃，反應時間為8-9小時。
5.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟3在碳酸鉀存在的條件下進行反應。
6.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟1具體包括：
步驟1.1，對氨基水楊酸在丙酮、四丁基溴化銨、氫氧化鉀存在下，與硫酸二甲酯反應生成4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯；
步驟1.2，麥氏酸在原甲酸三乙酯、異丙醇存在下，與4-氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯反應生成5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(4)；
步驟1.3，在聯(lián)苯、二苯醚存在下，氮氣保護下，5-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯胺基)亞甲基]-2，2-二甲基-1，3-二氧六環(huán)-4，6-二酮(4)高溫環(huán)合生成7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯；
步驟1.4，7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯在二氯甲烷、DMF存在下與草酰氯反應后，再在甲醇中與氨水反應生成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺。
7.如權(quán)利要求2所述的合成樂伐替尼的方法，其特征在于，所述步驟2的具體包括：3-氯-4-氨基苯酚在DMF、吡啶存在下與氯甲酸苯酯反應后，滴加環(huán)丙胺制得1-(2-氯-4-羥基苯基)-3-環(huán)丙基脲。
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