[發(fā)明專利]一種(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811618552.3
• 申請日: 2018-12-28
• 公開（公告）號: CN109535123A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳生文;吳磊;陳翀
• 申請（專利權(quán)）人: 凱瑞斯德生化(蘇州)有限公司
• 主分類號: C07D333/20
• 分類號: C07D333/20
• 代理公司: 蘇州唯亞智冠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 32289
• 代理人: 張翠茹

本發(fā)明涉及一種(S)?3?甲氨基?1?(2?噻吩基)?1?丙醇的制備方法，以(S)?3?二甲氨基?1?(2?噻吩基)?1?丙醇為原料，進(jìn)行以下步驟：(1)對(S)?3?二甲氨基?1?(2?噻吩基)?1?丙醇進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)的步驟；(2)進(jìn)行去甲基化反應(yīng)的步驟；(3)進(jìn)行去羥基反應(yīng)保護(hù)的步驟。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)副產(chǎn)物少、純度高，反應(yīng)效率快，且收率高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明具體涉及一種(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法。

背景技術(shù)

(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇是抗抑郁藥度洛西汀的重要中間體。度洛西汀(Duloxetine)是由美國禮來公司(Elililly)開發(fā)的一種安全有效的抗抑郁劑，是一種5-羥色胺和去甲腎上腺素雙重再吸收抑制劑。隨著全球抑郁人數(shù)越來越多，對于高效低毒的抗抑郁藥的需求越來越大。相比于其他抗抑郁藥物，如帕羅西汀、氟西汀和瑞波西汀等，度洛西汀具有更好的安全性和耐受性，更少的不良反應(yīng)，且具有多樣的治療活性，因而銷量逐年提高[1]，現(xiàn)已占據(jù)全球抗抑郁藥銷量榜的第一的寶座。為此，眾多研究者致力于度洛西汀及其中間體的合成路線的探索，旨在尋找一條經(jīng)濟(jì)、環(huán)保、操作簡單以及高收率的合成路線。其中，(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇，作為合成度洛西汀的關(guān)鍵中間體，已成為眾多研究者近年來關(guān)注熱點(diǎn)。

目前，國內(nèi)路線以乙酰噻吩為原料，經(jīng)Mannich反應(yīng)，再經(jīng)酶催化或者化學(xué)還原法，生成(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇。現(xiàn)有技術(shù)中的生產(chǎn)制備方法效率低下，且制備產(chǎn)物中副產(chǎn)物較多，提純難度大。

有鑒于上述的缺陷，本設(shè)計(jì)人積極加以研究創(chuàng)新，以期創(chuàng)設(shè)一種(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法，使其更具有產(chǎn)業(yè)上的利用價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種(S)-3-甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的制備方法，以(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇為原料，進(jìn)行以下步驟：(1)對(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1- 丙醇進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)的步驟；(2)進(jìn)行去甲基化反應(yīng)的步驟；(3)進(jìn)行去羥基反應(yīng)保護(hù)的步驟。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，對(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)的步驟的具體內(nèi)容如下：以(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇為原料，在存在三乙胺的甲苯中進(jìn)行羥基保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為 5小時(shí)，經(jīng)提取得到物質(zhì)一。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇與三乙胺的摩爾比為1：4。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇與甲苯的重量體積比為1：4。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，去甲基化反應(yīng)的步驟的具體內(nèi)容如下：物質(zhì)一在存在氯甲酸苯酯的甲苯中進(jìn)行去甲基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60℃，反應(yīng)時(shí)間為 6小時(shí)，提取得到物質(zhì)二。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇與氯甲酸苯酯的摩爾比為1：2。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，(S)-3-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇與甲苯的重量體積比為1：5。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，去羥基保護(hù)反應(yīng)的步驟的具體內(nèi)容如下：物質(zhì)二在存在氫氧化鈉的甲醇中進(jìn)行去羥基保護(hù)反應(yīng)，反應(yīng)溫度為50℃，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)，經(jīng)提取得到目標(biāo)產(chǎn)物。

作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，物質(zhì)二與甲醇的重量體積比為1：5。