[發明專利]一種侖伐替尼雜質及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811614519.3
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN111377864B
• 公開（公告）日: 2022-03-18
• 發明（設計）人: 王鄭;洪金龍;楊新華;任晉生
• 申請（專利權）人: 江蘇先聲藥業有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;G01N30/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種侖伐替尼雜質及其制備方法和應用，所述雜質即為式III化合物。本發明提供的式III化合物可作為侖伐替尼有關物質檢測用對照品，用于侖伐替尼原料藥或制劑的純度控制。

技術領域

本發明屬于抗甲狀腺癌技術領域，具體涉及一種侖伐替尼雜質及其制備方法和應用。

背景技術

侖伐替尼(lenvatinib)是由日本衛材公司開發的一種口服多靶點受體酪氨酸激酶(RTKs)抑制劑，研究表明，除抑制促血管生成和致癌信號通路相關RTK外，侖伐替尼還能夠選擇性抑制血管內皮生長因子(VEGF)受體的激酶活性，包括VEGF1、VEGF2、VEGF3，以及FGFR、PDGFRα、KIT和RET。該藥于2015年2月13日獲美國FDA批準上市，商品名為Lenvima，用于治療局部復發或轉移性、放射性碘難治性、進展性的分化型甲狀腺癌(DTC)。在歐盟和日本也將侖伐替尼指定用于治療分化型甲狀腺癌。侖伐替尼結構式如下所示：

發明內容

本發明的目的是提供一種侖伐替尼雜質，即式III化合物。

本發明的另一個目的是提供所述雜質的制備方法。

本發明的最后一個目的是提供所述雜質的應用。

為實現上述目的，本發明提供的技術方案如下：

本發明所述具有式III所示結構的化合物：

本發明所述具有式III所示結構的化合物的制備方法，包括：將式Ⅱ化合物與3-氯-4-氨基苯酚進行反應，得到式III化合物，

其中，式Ⅱ化合物與3-氯-4-氨基苯酚的摩爾比為1：(0.4～0.5)，優選為1：(0.45～0.5)，進一步優選為1:(0.48～0.5)，更優選為1：0.5。

其中，所述反應在堿性條件下進行，堿是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、吡啶或N,N-二甲基吡啶，優選是氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀或叔丁醇鈉。

其中，式Ⅱ化合物與堿的摩爾比為1：(1～1.3)，優選為1：(1.1～1.2)，更優選是1:1.15。

其中，反應溶劑是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜中的一種或幾種。式II化合物與反應溶劑的比例為1mol：(650～800)ml，優選為1mol：(700～800)ml，進一步優選為1mol：750ml。

其中，反應溫度是75～85℃，優選是75～80℃，進一步優選是75℃，反應時間是10～20h，優選12～14h。

其中，所述式Ⅱ化合物由式Ⅰ化合物與氨水進行氨解反應制備得到：

所述氨解反應的反應溶劑是二甲亞砜、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種，式Ⅰ化合物和反應溶劑的比例為1g：(2～8)ml，優選1g：(4～6)ml，進一步優選1g：5ml。

式Ⅰ化合物和氨水的比例為1g：(10～30)ml，優選為1g：(15～25)ml，進一步優選為1g：20ml。

所述氨解反應的反應溫度是100～120℃，優選105～115℃，進一步優選110℃。所述氨解反應的反應時間是5～12h，優選是6～10h，進一步優選是8h。

所述式I化合物由7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氫喹啉-6-羧酸甲酯和二甲基亞砜進行反應制備得到。