[發(fā)明專利]一種鹽酸溴己新的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811613124.1
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN109535010B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發(fā)明（設計）人: 李捍雄;蘭小兵;晏鑫星
• 申請（專利權）人: 廣州一品紅制藥有限公司;廣東澤瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/16;C07C209/74;C07C229/56;C07C227/16;C07C215/68;C07C213/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發(fā)明屬于有機合成領域，提供了一種鹽酸溴己新的制備方法。本發(fā)明以2?氨基苯甲酸酯類化合物為原料，經溴代反應、還原反應、縮合反應和成鹽反應后得到鹽酸溴己新，合成路較短，成本低，中間體穩(wěn)定，對環(huán)境無污染，純度高，收率高，符合藥用標準，適于工業(yè)化擴大生產。

技術領域

本發(fā)明屬于有機合成技術領域，尤其涉及一種鹽酸溴己新的制備方法。

背景技術

鹽酸溴己新，其化學名稱為：N-甲基-N-環(huán)已基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺鹽酸鹽，藥物別名：溴己銨，溴芐環(huán)己銨，必嗽平、鹽酸溴已新、必消痰、必漱平、溴芐環(huán)已胺。本品為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，無味。本品在乙醇或氯仿中略溶，在水中極微溶解。本品可直接作用于支氣管腺體，促使粘液分泌細胞的溶酶體釋出，使痰中的粘的糖纖維分化裂解；還可抑制粘液腺和杯狀細胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滯性較低的小分子糖蛋白，從而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，還可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺體分泌增加，使痰液稀釋。支氣管炎、哮喘、肺氣腫等粘痰不易咳出。

目前，關于鹽酸溴己新的合成工藝文獻報道比較多，而綜合文獻分析發(fā)現(xiàn)，報道的鹽酸溴己新的合成方法可以總結以下幾種，其合成路線如下：

路線一

該條路線反應類型較為簡單，硼氫化鈉還原3,5-二溴-2-氨基苯甲醛為3,5-二溴-2-氨基苯甲醇，產物為黃色，純度不夠高；二氯亞砜氯代反應時，污染大，生產操作困難，而且氨基取代鹵素反應會產生很多副反應產物，導致API需要多次精制才能達到質量標準，另外二氯亞砜的使用有導致基因毒性雜質的風險。

路線二

該路線(CN106631828A)是修改上述路線使用含金屬試劑鈦酸酯，反應完后，用水淬滅反應，產生很大量的不溶物，需要大量的有機溶劑萃取產物，導致反應后處理困難；而金屬試劑當量的使用成本也較高，生成中間體判斷對于車間操作要求高，工業(yè)化生產中存在反應不完全的風險，且產生大量的廢水，對環(huán)境不友好。

路線三

該路線(CN104003887A)使用較便宜的原料2-硝基溴芐為起始物，經親核取代，雷尼鎳催化加氫還原硝基，最后液溴溴化、成鹽得到鹽酸溴己新。該路線第一步反應雜質較大，容易形成二聚物，反應不完全；催化加氫需要特殊設備；溴化反應放在最后一步合成，因溴有氧化性，會氧化叔胺產生很多氮氧化物雜質，以鹽酸作為溶劑，使用過量的溴素反應，導致大量的廢酸需要處理，且不原子經濟。因鹽酸的使用產物中發(fā)現(xiàn)氯代雜質，極難除去。

路線四

該路線(CN103333074B)以3,5-二溴-2-氨基苯甲醇與過量的N-甲基環(huán)己胺于乙酸催化下，在180℃下脫水反應制備到鹽酸溴己新。該步驟需要高的反應溫度和特殊設備，反應時間長；難以反應完全，反應結束需要高真空度減壓蒸除過量的N-甲基環(huán)己胺。從而導致生產困難，收率不高。

專利(CN 104610073 A)以2-氨基苯甲酸甲酯為原料，鹽酸為溶劑，液溴溴化得到2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯；2-氨基-3,5-二溴苯甲酸甲酯在氯化鈣催化下硼氫化鉀還原得到2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；然后與N-甲基芐胺直接縮合得到溴己新，與鹽酸成鹽得到鹽酸溴己新。發(fā)明人在重復該工藝時發(fā)現(xiàn)以下幾個缺點：

步驟一：溴化反應，在鹽酸中進行，反應難以完全，收率低，后處理困難，特別是生產苯環(huán)上的氯代雜質I：為藥典雜質，難以除去，對API質量帶來影響。且產生大量的廢酸(鹽酸、氫溴酸)給環(huán)境造成污染。