[發(fā)明專利]一種鹽酸溴己新的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811613124.1
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN109535010B
• 公開（公告）日: 2021-10-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李捍雄;蘭小兵;晏鑫星
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州一品紅制藥有限公司;廣東澤瑞藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C211/52
• 分類號: C07C211/52;C07C209/16;C07C209/74;C07C229/56;C07C227/16;C07C215/68;C07C213/00
• 代理公司: 北京高沃律師事務(wù)所 11569
• 代理人: 劉奇

1.一種鹽酸溴己新的制備方法，步驟具體為：

(1)將2-氨基苯甲酸酯類化合物、溴素、氧化劑和混合溶劑混合后進(jìn)行溴代反應(yīng)，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯；

(2)將所得3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化劑、還原劑和溶劑混合后進(jìn)行還原反應(yīng)，生成3,5-二溴-2-氨基苯甲醇；

(3)將所得3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、N-甲基環(huán)己胺、混合催化劑和溶劑混合后進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成溴己新；

(4)將所得溴己新和鹽酸在溶劑中進(jìn)行成鹽反應(yīng)，生成鹽酸溴己新；

所述步驟(3)中混合催化劑包含超強(qiáng)酸和醋酸；

所述步驟(3)中縮合反應(yīng)的溫度為85℃；

所述步驟(3)中的超強(qiáng)酸為SiO₂-OSO₃H；

所述步驟(3)中的溶劑為甲苯；

所述步驟(3)中縮合反應(yīng)的時(shí)間為12h；

所述步驟(1)中混合溶劑為水和有機(jī)溶劑的混合物，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙酸乙酯和二氯甲烷中的一種或幾種，所述混合溶劑中水和有機(jī)溶劑的體積比為2:(2～6)。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中2-氨基苯甲酸酯類化合物包括2-氨基苯甲酸甲酯或2-氨基苯甲酸乙酯；

所述氧化劑包括過氧化氫、間氯過氧苯甲酸和過氧乙酸中的一種或幾種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中2-氨基苯甲酸酯類化合物和溴素的摩爾比為1:(1～2)；

所述2-氨基苯甲酸酯類化合物和氧化劑的摩爾比為1:(1～2)；

所述2-氨基苯甲酸酯類化合物和混合溶劑的質(zhì)量比為1:(10～15)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中催化劑為氯化鈣、氯化鋰和氯化鋅中的一種或幾種；

所述還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鋰或硼氫化鉀中的一種或幾種；

所述溶劑為甲醇、無水乙醇和四氫呋喃中的一種或幾種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯、催化劑和還原劑的摩爾比為1:(1.0～1.5):(2.0～3.0)；

所述3,5-二溴-2-氨基苯甲酸酯和溶劑的質(zhì)量比為1:(3.5～4.5)。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中所述SiO₂-OSO₃H和醋酸的質(zhì)量比為(0.08～0.15):(0.2～0.5)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中3,5-二溴-2-氨基苯甲醇、N-甲基環(huán)己胺和混合催化劑的質(zhì)量比為1:(0.9～1.0):(0.3～0.4)；

所述3,5-二溴-2-氨基苯甲醇和甲苯的質(zhì)量比為1:(0.01～0.2)。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一種或幾種；

所述溴己新和溶劑的質(zhì)量比為1:(4～5)。

9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(4)中鹽酸的質(zhì)量濃度為10～20％。

10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中溴代反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，溴代反應(yīng)的時(shí)間為6～8h；

所述步驟(2)中還原反應(yīng)的溫度為35～45℃，時(shí)間為14～16h。