[發明專利]一種與羰基金屬核心配位的雙功能連接劑的配合物及其制備方法有效
| 申請號： | 201811611294.6 | 申請日： | 2018-12-27 |
| 公開（公告）號： | CN109438517B | 公開（公告）日： | 2021-01-08 |
| 發明（設計）人： | 朱霖;時圣寓;查智豪;孔繁淵;郎紅梅 | 申請（專利權）人： | 北京久杰凈化工程技術有限公司 |
| 主分類號： | C07F13/00 | 分類號： | C07F13/00;A61K51/04;A61K51/08;C07K5/09;C07K5/093;C07K7/06;C07K14/515;C07B59/00;A61K103/10 |
| 代理公司： | 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237 | 代理人： | 耿小強 |
| 地址： | 100097 北京*** | 國省代碼： | 北京;11 |
| 權利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 羰基 金屬 核心 功能 連接 配合 及其 制備 方法 | ||
1.一種與羰基金屬核心配位的雙功能連接劑的配合物，其結構式如下：
或者
或者
或者
或者
其中，
2.權利要求1所述羰基锝核心標記的雙功能連接劑的配合物的制備方法，其步驟如下：
(1)含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制備
在3-(4-羥基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF3·Et2O，在室溫下攪拌后，除去溶劑，通過快速色譜進行純化，得到甲基化產物3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯；
在3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl2，多聚甲醛和三乙胺，將混合物加熱回流，用水稀釋，然后用鹽酸酸化，用乙醚萃取，然后將有機層用MgSO4干燥并過濾，濃縮濾液，并通過快速色譜純化殘余物，得到3-(3-甲酰基-4-羥基苯基)丙酸甲酯；
將乙二胺在室溫下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羥基苯基)丙酸甲酯，50℃攪拌過夜，將縮合反應得到的二席夫堿在冰浴中冷卻，分批加入NaBH4，并于在室溫下攪拌過夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，將有機層用MgSO4干燥、過濾，濃縮濾液，得到的殘余物通過快速色譜純化得到3,3'-(((乙烷-1,2-二基雙(氮雜二基))雙-二甲基(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯；
在3,3'-(((乙烷-1,2-二基雙(氮雜二基))雙-二甲基(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na2CO3，然后將混合物在60℃加熱，過夜，冷卻至室溫并過濾，濃縮濾液，通過快速色譜純化殘余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯；
3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯的甲醇/氫氧化鈉(1N)(1/1)溶液在室溫下攪拌，脫去甲基，然后將鹽酸加入到反應混合物中調節pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后將有機層用MgSO4干燥并過濾，濃縮濾液，得到殘余物通過快速色譜純化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯；
然后，通過3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯分別制備含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸；
(2)[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中間體溶液的制備
將反應比的Na2CO3，NaBH4和酒石酸鉀鈉溶解在鹽水中，通CO氣體，然后加入適量的[99mTc]NaTcO4的生理鹽水溶液，將混合物在60-90℃下反應，冷卻至室溫后，將溶液酸化至pH＝7-8，得到[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中間體溶液；
(3)含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基锝核標記配合物的制備
向步驟(2)中制備的[99mTc][Tc(CO)3(H2O)3]+中間體溶液中分別加入適量的步驟(1)制備的含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸，將反應混合物加熱，得到含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基锝核標記配合物；
所述步驟(1)中所述含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的結構如下：
所述
或者，所述
或者，所述
3.權利要求1所述羰基錸核心標記的雙功能連接劑的配合物的制備方法，其步驟如下：
(1)含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的制備
在3-(4-羥基苯基)丙酸的甲醇溶液中加入BF3·Et2O，在室溫下攪拌后，除去溶劑，通過快速色譜進行純化，得到甲基化產物3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯；
在3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯的乙腈溶液中加入MgCl2，多聚甲醛和三乙胺，將混合物加熱回流，用水稀釋，然后用鹽酸酸化，用乙醚萃取，然后將有機層用MgSO4干燥并過濾，濃縮濾液，并通過快速色譜純化殘余物，得到3-(3-甲酰基-4-羥基苯基)丙酸甲酯；
將乙二胺在室溫下加入到溶解在MeOH中的3-(3-甲酰基-4-羥基苯基)丙酸甲酯，50℃攪拌過夜，將縮合反應得到的二席夫堿在冰浴中冷卻，分批加入NaBH4，并于在室溫下攪拌過夜，混合物利用乙酸乙酯萃取，將有機層用MgSO4干燥、過濾，濃縮濾液，得到的殘余物通過快速色譜純化得到3,3'-(((乙烷-1,2-二基雙(氮雜二基))雙-二甲基(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯；
在3,3'-(((乙烷-1,2-二基雙(氮雜二基))雙-二甲基(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯的乙腈溶液中加入溴乙酸叔丁酯和Na2CO3，然后將混合物在60℃加熱，過夜，冷卻至室溫并過濾，濃縮濾液，通過快速色譜純化殘余物得到3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯；
3,3'-(((2,2,13,13-四甲基-4,11-二氧代-3,12-)二甲基二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯的甲醇/氫氧化鈉(1N)(1/1)溶液在室溫下攪拌，脫去甲基，然后將鹽酸加入到反應混合物中調節pH＝4-5，用EtOAc萃取所得混合物，然后將有機層用MgSO4干燥并過濾，濃縮濾液，得到殘余物通過快速色譜純化，得到3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯；
然后，通過3,3'-(((2,2,13,13四甲基-4,11-二氧代-3,12-二氧雜-6,9-雙氮雜十四烷-6,9-二基)二(亞甲基))二(4-羥基-3,1-亞苯基))二丙酸酯分別制備含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸；
(2)將五羰基溴化錸的水溶液下回流，然后將步驟(1)制備的含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸加入到含有Re(CO)3(H2O)3Br中間體的反應溶液中，將混合物酸化至pH＝4-6，加熱，得到含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的羰基錸核心標記配合物；
所述步驟(1)中所述含有取代基團的N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸的結構如下：
所述
或者，所述
或者，
該專利技術資料僅供研究查看技術是否侵權等信息，商用須獲得專利權人授權。該專利全部權利屬于北京久杰凈化工程技術有限公司，未經北京久杰凈化工程技術有限公司許可，擅自商用是侵權行為。如果您想購買此專利、獲得商業授權和技術合作，請聯系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/201811611294.6/1.html，轉載請聲明來源鉆瓜專利網。
