[發(fā)明專利]一種與羰基金屬核心配位的雙功能連接劑的配合物及其制備方法有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811611294.6 | 申請日： | 2018-12-27 |
| 公開（公告）號： | CN109438517B | 公開（公告）日： | 2021-01-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 朱霖;時圣寓;查智豪;孔繁淵;郎紅梅 | 申請（專利權(quán)）人： | 北京久杰凈化工程技術(shù)有限公司 |
| 主分類號： | C07F13/00 | 分類號： | C07F13/00;A61K51/04;A61K51/08;C07K5/09;C07K5/093;C07K7/06;C07K14/515;C07B59/00;A61K103/10 |
| 代理公司： | 北京市廣友專利事務(wù)所有限責(zé)任公司 11237 | 代理人： | 耿小強 |
| 地址： | 100097 北京*** | 國省代碼： | 北京;11 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 羰基 金屬 核心 功能 連接 配合 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種與羰基金屬核心配位的雙功能連接劑的配合物及其制備方法，屬于放射性藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域；雙功能連接劑為N，N'?雙[2?羥基?5?(羧乙基)芐基]乙二胺?N，N'?二乙酸，其結(jié)構(gòu)式如下：其中，所述R1和R2中至少有一個是具有靶向性的小分子或多肽或蛋白大分子，金屬為锝或錸。本發(fā)明首次成功得到羰基锝/錸核心標記的HBED?CC配合物，并因此實現(xiàn)了同一標記前體的不同核素(68Ga、99mTc/Re)的標記，針對同一靶點兩種顯像方式(PET/SPECT)互為補充，188/186Re的配合物則可以用于放射性治療藥物研究。為Tc?99m單光子放射性示蹤劑和Re?188/186放射治療藥物的發(fā)展提供了一個新的思路，同時也拓寬了HBED?CC衍生物作為放射性藥物標記前體的應(yīng)用范圍。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種與羰基金屬核心配位的雙功能連接劑的配合物及其制備方法，特別涉及一種羰基锝/錸核心標記的雙功能連接劑的配合物及其制備方法，屬于放射性藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)
分子核醫(yī)學(xué)是利用放射性核素示蹤技術(shù)從分子水平上認識疾病，闡明靶器官或組織的血流、代謝、受體密度與功能的變化、基因的異常表達、生化代謝變化與細胞信息傳導(dǎo)等機制，為疾病的早期診斷、療效評估與基礎(chǔ)研究提供分子水平上的相關(guān)信息，是當(dāng)今世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的前沿、熱點課題，是現(xiàn)代分子醫(yī)學(xué)的追求目標。因此，它是分子影像學(xué)的重要組成部分，是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué)發(fā)展的重要標志。分子核醫(yī)學(xué)的核心技術(shù)是設(shè)計、研發(fā)高特異性分子探針,即顯像劑(顯像藥物)，這是制約核醫(yī)學(xué)發(fā)展的重要因素。
目前最為常用的核醫(yī)學(xué)分子成像技術(shù)是PET/CT(正電子發(fā)射計算機斷層顯像)和SPECT/CT(單光子發(fā)射計算機斷層顯像)。應(yīng)用最廣泛的PET顯像劑是18F-脫氧葡萄糖(FDG)，它在診斷和監(jiān)測癌癥進展中的應(yīng)用十分廣泛。但在近十幾年中，隨著68Ge/68Ga發(fā)生器的商業(yè)化，正電子發(fā)射放射性核素Ga-68(t1/2＝68min，β+，511keV)已成為新的PET顯像藥物研究的熱點核素，Ga-68的核素來源方便、相對廉價，無需回旋加速器。這一類金屬放射性核素標記的分子探針是通過一個雙功能連接劑將靶向基團分子與放射性金屬核素相連接，形成一個具有靶向性的穩(wěn)定金屬配合物，如圖8所示。2016年，[68Ga]Ga-DOTA-TATE已被FDA批準用于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這一事件充分體現(xiàn)出了金屬配合物在各種臨床應(yīng)用中的重要性。
N，N'-雙[2-羥基-5-(羧乙基)芐基]乙二胺-N，N'-二乙酸(HBED-CC)在Ga-68標記的放射性藥物的制備中是一種常用的雙功能連接劑。在室溫下可以使用Ga-68對HBED-CC及其衍生物進行快速有效的放射性標記，并且標記物具有很高的體內(nèi)穩(wěn)定性。
近年來，一種以前列腺特異性膜抗原為靶點的腫瘤顯像劑68Ga-PSMA-11，由于其優(yōu)良的生物學(xué)性質(zhì)，受到了世界范圍內(nèi)的廣泛關(guān)注。(Afshar-Oromieh et al，Eur J NuclMed Mol Imaging(2017)44:1258–1268)這一放射性示蹤劑的分子結(jié)構(gòu)中使用的雙功能連接劑正是HBED-CC。
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