[發明專利]一種磷霉素鈣的綠色制備方法

在審

• 申請號: 201811610207.5
• 申請日: 2018-12-27
• 公開（公告）號: CN109575077A
• 公開（公告）日: 2019-04-05
• 發明（設計）人: 劉慧;曾祥聰;祝宏;李麗;張煥;李雪;李爽;丁嬌
• 申請（專利權）人: 武漢工程大學
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;C01D3/04;C01F11/28
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明;官群

本發明涉及一種磷霉素鈣的綠色制備方法，包括以下步驟：1)將磷霉素(R)?1?苯乙胺鹽加入氫氧化鈉水溶液中得到混合溶液Ⅰ；2)將混合溶液Ⅰ升溫至50～60℃反應1h，靜置分液，上層有機相用純化水洗，合并水相并向水相中加入純化水和緩沖鹽，攪拌均勻得到混合溶液Ⅱ；3)將混合溶液Ⅱ升溫至65～75℃，緩慢滴加氯化鈣溶液,滴畢保溫反應0.5～1.5h，緩慢滴加氯化銨溶液，滴畢攪拌30min，隨后抽濾，濾餅用純化水洗滌三次，再干燥得白色粉末狀磷霉素鈣。本發明提供的制備方法以水為溶劑，整條路線產出三廢較少，綠色、安全，產率高，可回收套用母液中殘留的氯化鈣，進一步純化出副產物氯化鈉，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及一種磷霉素鈣的綠色制備方法。

背景技術

磷霉素是一種廣譜、低毒、不易致敏、不易產生耐藥、與大多數抗菌素具有協同作用的一種抗菌素，它于1966年最早由Hendlin等人從西班牙土壤中分離出的弗氏鏈霉菌經培養產生的代謝物，它對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均具有抑制和殺滅作用。1969年，Christensen對其做了結構確證，并合成了該化合物。該化合物作為一種新型的抗菌素，其抗菌譜較青霉素類和頭孢菌素類廣，目前在日本及歐洲廣泛使用。磷霉素通常以鈉鹽、鈣鹽及胺鹽形式存在，其中磷霉素鈣是一種光譜抗生素類藥物，用于敏感菌所致的單純性下尿路感染和腸道感染，該藥與其他抗生素或抗菌藥不會發生交叉耐藥性，因此也常和其他抗菌藥聯合應用治療由敏感菌所致的重癥感染，如敗血癥、腹膜炎、骨髓炎等。近幾年磷霉素的市場需求呈快速增長趨勢。

目前制備磷霉素鈣的方法一般為：以左磷右胺鹽為原料，經氫氧化鈉游離、溶解氯化鈣、成鹽、無水乙醇析晶等過程得到磷霉素鈣。此方法不足之處在于：(1)這種工藝生產過程中還會產生大量的廢水，這種工業廢水化學耗氧量高、成分復雜，無疑會對生態環境造成嚴重污染；(2)制備的成品磷霉素鈣中含有許多的氫氧化鈣，無法達到醫用原料藥的標準；(3)在制備過程當中，磷霉素的含氧三元環易開環生成大量的二醇物雜質。因此，亟需對現有磷霉素的制備工藝進行改進，開發一條綠色環保，能夠很好的控制產品的雜質含量，并能夠實現工業化生產，具有很強的實用價值的工藝路線。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術中存在的上述不足，提供一種新的磷霉素鈣的制備方法，以磷霉素(R)-1-苯乙胺鹽為原料，采用綠色環保的方法合成磷霉素鈣，能夠解決現有技術中生產原料不能回收造成成本增加和環境污染等問題。

為解決上述技術問題，本發明提供的技術方案是：

提供一種磷霉素鈣的綠色制備方法，包括以下步驟：

1)將磷霉素(R)-1-苯乙胺鹽分3～5次加入10～20℃的氫氧化鈉水溶液中，每批次間隔5min，加畢室溫攪拌均勻，得到混合溶液Ⅰ；

2)將步驟1)所得混合溶液Ⅰ升溫至50～60℃反應1h，降至常溫后，靜置分液，上層有機相用純化水洗一次，加入純化水與混合溶液Ⅰ體積比為1：1.0～2.0，合并水相，并向水相中加入純化水和緩沖鹽，加入純化水與水相體積比為1：1～5，攪拌均勻得到混合溶液Ⅱ；

3)將步驟2)所得混合溶液Ⅱ升溫至65～75℃，向混合溶液Ⅱ中緩慢滴加氯化鈣溶液,其中混合溶液Ⅱ中磷霉素(R)-1-苯乙胺鹽與氯化鈣溶液中氯化鈣的摩爾比為1:1.3～1.6，滴加時間為20～40min，滴畢保溫反應0.5～1.5h，緩慢滴加氯化銨溶液，混合溶液Ⅱ中磷霉素(R)-1-苯乙胺鹽與氯化銨溶液中氯化銨的摩爾比為1:1.1～2.0，滴畢攪拌30min，隨后抽濾，濾餅用純化水洗滌三次，洗滌用純化水總量與混合溶液Ⅱ體積比為1：1～1.5，再干燥得白色粉末狀磷霉素鈣。

按上述方案，步驟1)所述氫氧化鈉水溶液由氫氧化鈉溶于純化水中得到，濃度為10～30wt％。

按上述方案，步驟1)所述混合溶液Ⅰ中磷霉素(R)-1-苯乙胺鹽與氫氧化鈉的摩爾比為1：1.5～2.3。