[發明專利]一種米諾環素二對氯苯磺酸鹽晶型及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811600460.2
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN111362829B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 劉濼;吳國鋒;申向黎;余騰飛;金建青;黎亮;謝斌;李煒;陳龍
• 申請（專利權）人: 浙江昌海制藥有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/12;C07C309/39;C07C303/32
• 代理公司: 浙江翔隆專利事務所(普通合伙) 33206
• 代理人: 張建青

本發明公開了一種米諾環素二對氯苯磺酸鹽晶型及其制備方法和應用。目前的鹽酸米諾環素制備工藝中，最后一步氫化反應的后處理和純化操作是該工藝的瓶頸部分。本發明米諾環素二對氯苯磺酸鹽晶型的制備方法，包含下列步驟：氫化偶氮物溶解在醇類溶劑，加入酸和鈀碳催化劑，用氮氣置換后，進行氫化反應，然后加入質量百分數為35?40％的甲醛，繼續進行氫化反應；反應結束后，用氮氣置換，過濾催化劑，加入對氯苯磺酸進行結晶，緩慢將溫度降至終點溫度，過濾，干燥。本發明的制備方法簡便、穩定，適合產業化，也有利于于后續的過濾和干燥操作；制得的米諾環素二對氯苯磺酸鹽晶型，其產品質量足以滿足用來制備合格的鹽酸米諾環素原料藥。

技術領域

本發明涉及鹽酸米諾環素的中間體，具體地說是一種米諾環素二對氯苯磺酸鹽晶型及其制備方法和應用。

背景技術

鹽酸米諾環素(Ⅱ)，英文名：Minocycline，化學名：(4S–(4α,4aα,5aα,12aα))-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧-2-并四苯甲酰胺；(4S–(4α,4aα,5aα,1α))-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,6,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-napht hacenecarbox-amide。商品名：地美環素、美滿霉素、康尼。其化學結構式：

鹽酸米諾環素屬第二代半合成四環素類廣譜抗生素，具有高效和長效性。在四環素類抗生素中，該品的抗菌作用較強，抗菌譜與四環素相近，對革蘭陽性菌包括耐四環素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌等均有很強的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；該品對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。

鹽酸米諾環素作用機制是與細菌或其他病原微生物中核糖體30S亞基的A位置結合，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。該品系抑菌藥，但在高濃度時，也具有殺菌作用。在臨床上，鹽酸米諾環素用于因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等病原體引起的感染。

鹽酸米諾環素是銷量最大的四環素類藥物，也是生產新型四環素類抗生素的關鍵原料。以鹽酸米諾環素為起始原料，可以生產替加環素，也可以制得處于Ⅲ臨床的四環素類廣譜抗菌藥Omadacycline，該藥物用于治療成人復雜性皮膚和皮膚結構感染(cSSSIs)和中重度社區獲得性肺炎；以生產鹽酸米諾環素的關鍵中間體山環素為起始原料，還可以制得處于Ⅲ臨床的四環素類藥物sarecycline，sarecycline是一種耐受性好，每日一次的口服窄譜四環素類抗生素用于治療痤瘡和酒渣鼻。因此，鹽酸米諾環素及中間體在四環素產業鏈中居于核心地位，同時也是目前工藝難度和產業化最難的四環素類產品。

縱覽專利和文獻，鹽酸米諾環素的合成共有如下路線：

1.文獻(Joc,1971,36,5,723)：以山環素為原料，進行硝化反應得到7-硝基山環素，對7-硝基山環素進行催化氫化得到7-氨基山環素，7-氨基山環素與甲醛在鈀炭催化下進行加氫反應得到鹽酸米諾環素。該文獻報道合成鹽酸米諾環素的路線步驟長，收率低，反應條件苛刻，且硝化會產生9位的副產物，分離純化工作繁瑣。

2.法國專利Fr92088，用7-偶氮苯磺酸山環素為原料，在鈀炭催化下，與甲醛和氫氣反應得到鹽酸米諾環素。該專利使用的原料7-偶氮苯磺酸山環素。但是其原料同樣需山環素經過氯代、偶氮化兩步反應才能得到，步驟長；工藝中用到有爆炸風險重氮鹽；最后一步氫化反應脫去的對氨基苯磺酸及對甲胺苯磺酸和對二甲胺苯磺酸雜質，需要用到柱層析純化，工藝復雜。

3.美國專利US5202449：用7-氨基山環素為原料，在鈀炭催化下，與甲醛和氫氣反應得到鹽酸米諾環素。該專利使用的原料7-氨基山環素穩定性差，不容易得到。