[發明專利]一種(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮的乙酰化中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811599170.0
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN109851518A
• 公開（公告）日: 2019-06-07
• 發明（設計）人: 周軍明;任川
• 申請（專利權）人: 杭州科耀醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C235/84;C07D263/14
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 張勛斌

一種(S)?5?氟?3?甲基異苯并呋喃?3?酮的乙?；虚g體的制備方法，包括以下步驟：(1)對氟芳烴類化合物與金屬有機試劑反應，得到鄰位金屬中間體；(2)步驟(1)得到的鄰位金屬中間體與乙?；噭┌l生反應，反應完成后經過后處理得到所述的乙?；虚g體。該方法反應路線短，操作簡單，環境友好，更加安全，經濟，具有廣泛的應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物中間體的制備方法，尤其是涉及Lorlatinib(勞拉替尼)所使用的重要原料(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮的乙酰化中間體的制備方法。

背景技術

勞拉替尼(Lorlatinib)是輝瑞公司開發的一種新型、可逆、強效小分子ALK和ROS1抑制劑，其對ALK已知的耐藥突變均具有很強的抑制作用，因而被譽為第3代ALK抑制劑。(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮是用于生產Lorlatinib(勞拉替尼)的主要原料，是一種重要的化工、醫藥中間體，可用于染料、染發劑、醫藥、農藥材料等多個領域。

關于(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮的制備方法報道較少，現有的制備(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮一般要用到如下乙?；虚g體：

DMG：-CON^-R、-CONR₂、等。

不過該中間體的合成報道也較少，現在已知的有明確報道的是Org.ProcessRes.Dev.2017,21,1340-1348，該文章報道的合成方法是以對氟苯甲酰氯為原料，將羧基保護成為帶有強的鄰位導向基團(Directed Metalation Group--DMG)，然后在格氏試劑或烷基鋰化合物作用下，用乙醛先生成醇，再氧化為目標中間體。合成方法如下：

同時該文獻也提到直接一步加入乙?；噭┳龅酵姆椒?，如果乙?；噭┦谴姿狒鸵阴Ｂ龋磻獣玫綇碗s的混合物；如果乙?；噭┦荖-甲氧基-N-甲基乙酰胺，反應結果好但是成本高降不下來，所以不用N-甲氧基-N-甲基乙酰胺做乙酰化試劑一步做到酮，選擇分兩步來完成。

本發明人發現，采用以上方法的時候，在反應過程中所使用的乙醛容易氣化，會生成大量副產品，污染嚴重，不易工業化生產，而且反應步驟長，經濟效益低。

發明內容

為了綠色且低成本合成(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮的乙?；虚g體，本發明提供了一種制備(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮的乙酰化中間體的綠色合成方法。

一種(S)-5-氟-3-甲基異苯并呋喃-3-酮的乙?；虚g體的制備方法，包括以下步驟：

(1)對氟芳烴類化合物與金屬有機試劑反應，得到鄰位金屬中間體；

所述的對氟芳烴類化合物的結構如式(I)所示：

(2)步驟(1)得到的鄰位金屬中間體與乙?；噭┌l生反應，反應完成后經過后處理得到所述的乙?；虚g體；

所述的乙?；虚g體的結構如式(II)所示：

式(I)～(II)中，DMG選自-CON^-R、-CONR₂、其中，R選自C₁～C₅烷基，最優選為異丙基。

反應式如下：

DMG：-CON^-R、-CONR₂、等；