[發明專利]一種烏苯美司合成中的雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 201811598546.6
• 申請日: 2018-12-26
• 公開（公告）號: CN109721505A
• 公開（公告）日: 2019-05-07
• 發明（設計）人: 劉東華;蘇云淡;吳子強;于玉根;李瑞遠
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C237/20
• 分類號: C07C237/20;C07C231/12;G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種烏苯美司原料藥中的雜質，該雜質的結構得以確認，有利于烏苯美司的質量控制以獲得高質量的烏苯美司原料藥。本發明還提供了該雜質的制備方法，該方法制備得到的產品純度高，能夠作為烏苯美司原料藥質量研究過程的雜質對照品使用。

技術領域

本發明涉及藥物合成方法領域，具體涉及一種烏苯美司原料藥合成中產生的一種雜質N-[(2S,3R)-3-氨基-2-羥基-4-苯基丁酰]-L-異亮氨酸及其制備方法。

背景技術

烏苯美司(Ubenimex；Bestatin)是從橄欖網狀鏈霉菌的培養液中分離而得的一種低分子二肽化合物，它具有抑制腫瘤細胞表面氨基肽酶B、N和亮氨酸氨基肽酶作用，誘導腫瘤細胞凋亡和促進宿主細胞免疫功能，增強抗癌作用的雙重功能，于1987年在日本上市。烏苯美司在臨床上常和其他化療藥物聯合應用于急性髓性的白血病、慢性髓性的白血病、肺鱗癌、惡性黑色素瘤、胃瘤等的治療；和放療聯合，用于鼻咽癌等腫瘤疾病的治療，還用于各種因素引起的免疫功能低下者，試用于骨髓發育不良綜合癥及單純紅細胞再生不良癥的治療。各種臨床結果反饋該藥物在增強人體免疫能力方面具有顯著療效，烏苯美司能顯著提高癌癥患者的生存率，改善其生活質量。烏苯美司化學名為N-[(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-羥基丁酰]-L-亮氨酸，結構式如式Ⅰ所示：

最早合成烏苯美司的方法是生物化學的細菌發酵方法，由Umezawa H等公開于J.Antibiot.1976,29,97。隨著全球對烏苯美司需求不斷增加，僅通過發酵生產烏苯美司已經不能滿足藥品市場的需求，而利用化學合成的方法更有利于工業化生產，越來越多的化學合成方法被報道。但由于烏苯美司結構復雜，結構中的肽鍵對酸堿敏感，且高溫下不穩定，已報道的一些合成路線需要使用昂貴實際和危險化學品或產品純度太低，因此能應用于工業化生產的路線目前只有一條，由抗生素雜志(Journal of Antibiotics，1983,36(6)：695-699)發表，反應路線為：

烏苯美司含有三個手性中心，因此合成得到的烏苯美司原料藥中可能含有有7個光學異構體雜質，此外合成過程中還會產生例如式Ⅵ、Ⅶ化合物等一系列的衍生物雜質。

合成過程中可能產生的如此多光學異構體以及衍生物雜質，導致烏苯美司原料藥的質量控制存在難度，難以生產出高質量的烏苯美司原料。而且，發明人在制備烏苯美司原料藥過程中發現，得到的產品中除了已公開的雜質外，還存在量極少但對原料藥產品質量有影響的雜質。由于量極少難以收集進行結構確證，為烏苯美司原料藥的質量控制帶來了困難。但為了獲得高質量的烏苯美司原料藥并進一步制備安全有效的烏苯美司制劑，有必要對該雜質進行結構確證并合成出純度較高的該雜質化合物用于烏苯美司原料藥的質量控制過程。

發明內容

本發明提供了一種烏苯美司原料藥中的雜質，該雜質的結構得以確認，有利于烏苯美司的質量控制以獲得高質量的烏苯美司原料藥。本發明還提供了該雜質的制備方法，該方法制備得到的產品純度高，能夠作為烏苯美司原料藥質量研究過程的雜質對照品使用。

本發明提供的一種烏苯美司雜質化合物其特征在于，具有式Ⅱ所示結構式：

式Ⅱ化合物在在制備烏苯美司原料藥的過程中產生量極少，發明人通過對合成得到的烏苯美司粗品重結晶精制過濾獲得的雜質溶液進行收集，液質聯用測試得到的分子量與烏苯美司相同均為308。變換多個色譜條件測試后結果顯示該物質均存在，且保留時間均與烏苯美司不同，確認為雜質。為了對該雜質化合物進行結構確證，發明人對反應過程進行分析后進行了多次預測，并合成現有技術已公開的所有光學異構體作為對照品，通過高效液相液相測試對比分析，但均證明該化合物并非烏苯美司的光學異構體。由于烏苯美司的起始原料經檢測純度合格，無明顯雜質，所以合成產品中的該雜質的結構確認遇到了困難。