[發明專利]一種兩親性線性嵌段共聚物及制備方法和其納米膠束的制備方法

在審

• 申請號: 201811593147.0
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN109485817A
• 公開（公告）日: 2019-03-19
• 發明（設計）人: 熊迪;喻超;吳志民;劉躍進;朱建濤;陸騰飛
• 申請（專利權）人: 湘潭大學
• 主分類號: C08G18/42
• 分類號: C08G18/42;C08G18/48;C08G18/75;A61K9/107;A61K47/34
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發明公開了一種兩親性線性嵌段共聚物納米膠束的制備方法，兩親性線性嵌段共聚物為聚乙二醇單甲氧基醚?b?聚(異佛爾酮二異氰酸酯?co?聚己內酯)?b?聚乙二醇單甲氧基醚，首先異佛爾酮二異氰酸酯和疏水性的聚己內酯聚合制備了異氰酸基團官能化的聚己內酯嵌段，再加入親水性的聚乙二醇單甲氧基醚反應制得所述兩親性線性嵌段共聚物，將上述共聚物溶于有機溶劑中形成聚合物溶液，室溫下轉入到透析袋中，在去離子水中透析制得一種粒徑大小均一的納米膠束，本發明的兩親性線性嵌段共聚物膠束制備方法簡單、快捷，具有良好的生物相容性，為納米載體的開發提供了一種新的候選體系，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及一種兩親性線性嵌段共聚物及制備方法和基于其的納米膠束的制備方法，屬于生物醫用高分子聚合物材料技術領域。

背景技術

近年來，隨著納米科技的發展，納米藥物遞釋系統在藥物輸送方面引起了人們廣泛的關注。各種各樣的納米載體，諸如納米顆粒，膠囊，膠束，凝膠，囊泡等，均被用作納米藥物載體并表現出較大的優勢和特點。聚合物膠束藥物傳輸系統是一種集靶向給藥和藥物控制給藥等傳輸系統優點的新型給藥系統，較其他給藥系統，它還有膠束制備簡單、溶解度大、載藥量大、毒性低、粒徑小及穩定等諸多優點。

兩親性嵌段共聚物由親水段和疏水段兩個嵌段組成，在選擇性溶劑中通過自組裝形成粒徑范圍在10～200nm的核/殼結構膠束，便于調節的功能化特性，是一種高效的疏水性藥物遞送工具，引起了研究者們的廣泛關注。聚合物膠束疏水內核適合裝載水難溶性藥物，親水外殼則能保持膠束穩定性，避免膠束顆粒之間互相聚集并延長藥物的體內循環時間。Yang等通過含苯基硼酸的嵌段共聚物PEG-b-P(Asp-co-AspPBA)和糖聚合物P(Asp-co-AGA)之間的絡合制備了一種葡萄糖響應性復合膠束。復合膠束結合了多種優點，例如PEG殼聚集的穩定性，中性pH下對葡萄糖的快速響應，這是由于兩種親水聚合物組成的復合核心，更重要的是由于降低的表觀pKa導致的更好的葡萄糖敏感性[Yang H,Sun X,Liu G,etal.Glucose-responsive complex micelles for self-regulated release of insulinunder physiological conditions[J].Soft Matter,2013,9(35):8589-8599.]。除此之外，納米尺度的聚合物膠束具有增強透過和滯留效應；與低分子表面活性劑膠束相比，聚合物膠束具有更低的臨界膠束濃度，具有良好的熱力學和動力學穩定性。因此，制備聚合物膠束具有重要的意義。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了一種兩親性線性嵌段共聚物以及聚合物自組裝納米膠束的制備方法，技術方案如下：

一種兩親性線性嵌段共聚物，命名為聚乙二醇單甲氧基醚-b-聚(異佛爾酮二異氰酸酯-co-聚己內酯)-b-聚乙二醇單甲氧基醚，結構式為：

其中：x＝5～15，優選為8～12，數均分子量為8000～40000g/mol。

本發明的兩親性線性嵌段共聚物聚乙二醇單甲氧基醚-b-聚(異佛爾酮二異氰酸酯-co-聚己內酯)-b-聚乙二醇單甲氧基醚能夠在水溶液中自組裝形成核-殼結構膠束，其中疏水單體與構成膠束疏水內核，提供一定體積的藥物包載空間，親水性的單體伸展在外形成膠束的殼層。

上述兩親性線性嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟：

(1)制備異氰酸基團官能化的聚己內酯嵌段預聚體：將異佛爾酮二異氰酸酯、聚己內酯、二月桂酸二丁基錫溶于丙酮中，在70～80℃攪拌加熱反應至反應終點，得到異氰酸基團官能化的聚己內酯嵌段預聚體；

(2)制備兩親性線性嵌段共聚物：在步驟(1)制得的異氰酸基團官能化的聚己內酯嵌段預聚體中加入聚乙二醇單甲氧基醚，在丙酮中在70～80℃攪拌加熱反應3h，自然降至25℃，用正戊烷沉淀，在40℃真空干燥24h后得到上述的兩親性線性嵌段共聚物。