[發明專利]一種漆黃素的合成方法

在審

• 申請號: 201811592833.6
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN109535118A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 郭文華;肖金霞;張瑜;趙景輝
• 申請（專利權）人: 陜西嘉禾生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 屠沛

本發明提供了一種漆黃素的合成方法，解決了現有漆黃素合成方法僅適用于實驗室，且產品收率和含量不能兼得的問題。該合成方法包括以下步驟：1)采用2?丁酮、芐基氯、2，4–二羥基苯乙酮和無水K₂CO₃生成上有保護基的中間產物；2)氮氣保護下，在堿性環境中，使中間產物與原兒茶醛發生縮合反應，生成3′，4′?二羥基?7?芐基查爾酮；3)將3′，4′?二羥基?7?芐基查爾酮還原生成3′，4′，7?三羥基查爾酮；4)將3′，4′，7?三羥基查爾酮置于堿性環境中上羥基，然后在對甲苯磺酸的催化下進行環合反應，生成漆黃素。該合成方法可用于工業化生產；該合成方法操作簡單、原料易得，生產成本較低、且所得中間產物及終產品的收率、純度均較高，具有較好的發展前景。

技術領域

本發明屬于原料藥物合成技術，具體涉及一種漆黃素的合成方法。

背景技術

漆黃素為黃酮類物質，CAS號為528-48-3，分子式C₁₅H₁₀O₆，分子量286.23，分子結構式：

漆黃素(Fisetin，FIS)，別名非瑟酮、紫鉚素、非瑟素、3,3',4',7-四羥基黃酮、漆黃酸。純品為黃色針狀結晶，熔點330℃(分解)，溶于乙醇、丙酮和醋酸，幾乎不溶于水、乙醚、苯、氯仿及石油醚。

漆黃素是從漆樹科植物木蠟樹等植物中提取的一種天然黃酮醇類化合物，在黃楊木中的含量為0.8-2％；亦存在于蔬菜和水果中，如蘋果、柿子、葡萄、獼猴桃、草莓、洋蔥和黃瓜等。

漆黃素具有抗氧化、抗炎和神經保護等藥理學特征，可通過誘導腫瘤細胞凋亡、影響腫瘤細胞的信號轉導通路、抑制腫瘤細胞的增殖、抑制腫瘤細胞的遷移和侵襲等方面發揮抗腫瘤作用；研究顯示，漆黃素還可通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素系統的單胺氧化酶而發揮抗抑郁作用；對肝炎造成的肝損傷有明顯保護和修復作用；可顯著提高免疫細胞活性。

美國科學院院刊報道，漆黃素能夠刺激信號通路，提高長期記憶力；還有抑制黃曲霉素細胞毒性的功效。市場上的漆黃素產品較多，如美國的Doctor’s Best公司生產的漆黃素膠囊(30mg)，Swanson Ultra的產品漆黃素膠囊(100mg)等都是銷量較好的含有漆黃素的保健產品。

通過文獻檢索，武警河南總隊醫院藥劑科的李建華等人從黃櫨(漆樹科黃櫨屬植物)中提取漆黃素(《武警醫學》，1997年03期)。文獻所報道提取和分離技術大多僅適合于實驗室，產品的收率和含量通常不能兼得，不能用于指導工業生產。目前還沒有文獻報道有關于漆黃素的合成工藝路線。

發明內容

本發明的目的在于解決現有技術合成漆黃素僅適用于實驗室，且產品收率和含量不能兼得的不足之處，提供了一種適合工業化的漆黃素合成方法，以確保產品收率與含量均有所保證。

本申請的發明構思是：

1)采用2-丁酮、芐基氯、2，4–二羥基苯乙酮和無水K₂CO₃生成上有保護基(即芐基)的中間產物；

2)氮氣保護下，在堿性環境中，使步驟1)的中間產物與原兒茶醛發生縮合反應，生成3′，4′-二羥基-7-芐基查爾酮；

3)將3′，4′-二羥基-7-芐基查爾酮還原脫掉保護基，生成3′，4′，7-三羥基查爾酮；

4)將3′，4′，7-三羥基查爾酮置于堿性環境中上羥基，然后在對甲苯磺酸的催化下進行環合反應，生成目標產物漆黃素。

具體合成路線如下：

為實現上述目的，本發明提供的具體技術解決方案如下：