[發明專利]一種依替米星的精制方法

在審

• 申請號: 201811591259.2
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN109369742A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 王濤;李曉明;王慶林;王彬彬;孫益林
• 申請（專利權）人: 江蘇卓和藥業有限公司
• 主分類號: C07H15/236
• 分類號: C07H15/236;C07H1/06
• 代理公司: 北京商專永信知識產權代理事務所(普通合伙) 11400
• 代理人: 高之波

本發明提供了一種依替米星的精制方法，包括以下步驟：S1：依替米星粗品經酯化反應得依替米星酯；S2：將步驟S1中制得的依替米星酯經溶劑溶解重結晶得依替米星酯晶體；S3：將步驟S2中制得的依替米星酯晶體脫保護反應生成目標產物依替米星精品。采用本發明所揭示的一種依替米星的精制方法所制得的依替米星，通過簡單的化學方法即可達到離交柱效果，周期短，且產品穩定性好。

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，更具體是涉及一種依替米星的精制方法。

背景技術

依替米星(Etimicin)，別名E-402，抗生素89-07，屬氨基糖苷類。化學名稱為O-2-氨基-2，3，4，6–四脫氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1→4)-O-[3-脫氧-4-C-甲基-3(甲氨基)-β-L-阿拉伯吡喃糖基-(1→6)]-2-脫氧-N-乙基-L-鏈霉胺。

依替米星作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質合成。為廣譜抗生素，對大部分G+及G-菌有良好抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷菌屬、奇異變形桿菌、沙門菌屬、嗜血流感桿菌及葡萄菌屬等有較高的抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金葡菌、大腸桿菌和克雷白肺炎桿菌，其體外MIC值仍在本品治療劑量的血藥濃度范圍內。對產生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球菌(MRSA)亦有一定抗菌活性。

依替米星是通過發酵得到，在發酵過程中產生大量雜質，現有的工藝主要通過離子交換柱層析純化，周期長達數月，批間質量不穩定，經常出現達不到藥用功效，因此，開發新的純化方法勢在必行。

發明內容

本發明的目的在于公開一種依替米星的精制方法，該方法不使用離子交換柱層析純化，克服了現有技術中使用離子交換柱層析純化造成周期長、產品質量穩定性差的問題，本發明通過簡單的化學方法即可達到離子交換柱層析純化的效果，周期更短，且產品穩定性好。

為實現上述目的，本發明提供了一種依替米星的精制方法，包括以下步驟：

S1：依替米星粗品經酯化反應得依替米星酯；

S2：將步驟S1中制得的依替米星酯經溶劑溶解重結晶得依替米星酯晶體；

S3：將步驟S2中制得的依替米星酯晶體脫保護反應生成目標產物依替米星精品。

作為本發明的進一步改進，步驟S1中所述酯化反應為：反應瓶中依次加入二氯甲烷、依替米星、催化劑和三氟乙酸，磁力攪拌，加熱回流反應2h，TLC判斷反應結束，抽濾，濾液水洗至中性，無水硫酸鈉干燥過夜，濃縮，得到依替米星三氟乙酸酯。

作為本發明的進一步改進，催化劑為鹽酸、濃硫酸、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺或者DMAP中的一種或兩種以上任意比例的混合物，DMAP為4-二甲氨基吡啶。

作為本發明的進一步改進，步驟S2的具體反應為：反應瓶加入依替米星酯，加入溶劑，加熱回流1h，熱抽濾，濾液自然降至室溫后0℃攪拌過夜析晶，抽濾，濾餅少量乙醇洗滌，得依替米星酯晶體。

作為本發明的進一步改進，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、乙腈、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、環己烷、二氧六環或者水中的一種或兩種以上任意比例的混合物。

作為本發明的進一步改進，溶劑為環己烷和乙酸乙酯的混合物。

作為本發明的進一步改進，環己烷和乙酸乙酯的體積比為3:1。

作為本發明的進一步改進，步驟S3的具體反應為：反應瓶加入依替米星酯晶體和乙醇，攪拌溶解，繼續加入氫氧化鈉，回流反應12h，抽濾，濾液濃縮，殘渣真空干燥得依替米星精品。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：本申請所揭示依替米星的精制方法僅是通過簡單的化學方法即可達到離子交換柱層析純化的效果，周期更短，且產品穩定性好。