[發(fā)明專利]一種藥物化合物及其組合物和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811588121.7
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN111362946A
• 公開（公告）日: 2020-07-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 楊欣;孔銳;袁哲東
• 申請（專利權(quán)）人: 上海度德醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P29/00;A61P17/00;A61P3/00;A61P21/00;A61P25/28;A61P31/18;A61P37/06;A61P19/08;A61P27/02;A61P31/12;A61P11/00;A61P13/1
• 代理公司: 上海脫穎律師事務(wù)所 31259
• 代理人: 解文霞

本發(fā)明提供的新化合物顯示出的生物活性，可用作TRK激酶抑制劑，如用于治療TRK介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物癌癥、皮炎或哮喘等的治療和預(yù)防。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種蛋白激酶TRK激酶抑制劑以及使用此類化合物的方法技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

TRK激酶是一類神經(jīng)營養(yǎng)因子受體，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相關(guān)激酶A(TRK A)、原肌球蛋白相關(guān)激酶B(TRK B)、原肌球蛋白相關(guān)激酶C(TRK C)、分別由NTRK1、NTRK2、NTRK3基因編碼。研究表明，NTRK基因主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達，它在胚胎發(fā)育過程和成體中都有表達。當受到信號誘導(dǎo)而活化時，TRK能自身磷酸化，并激活ERK、PLC γ、P13K/AKT等下游通路，影響細胞增殖、分化、代謝、凋亡。目前在乳腺癌、皮膚癌(基底細胞癌)、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等多種癌癥中都發(fā)現(xiàn)了TRK蛋白過量表達的情況。而且當染色體變異發(fā)生NTRK基因和其他不相關(guān)的基因融合，可導(dǎo)致TRK激酶下游信號通路調(diào)控失常，從而導(dǎo)致疾病產(chǎn)生。TRK激酶抑制劑可以通過抑制激酶的催化活性，從而達到治療疾病的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是在于提供一種新化合物及其藥用組合物，它們用作TRK激酶抑制劑。

為達上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

如下通式的化合物1，其光學(xué)異構(gòu)體或它們的混合物、其鹽、其溶劑合物、其N氧化物、或它們的前藥：

R₁表示H、取代或未取代的C₁-C₆R₁表示H、取代或未取代的C₁-C₆烷基、烯基、炔基，取代或未取代的C₁-C₆雜烷基、烯基、炔基；

R₂表示NR_bR_c、取代或未取代的C₁-C₆烷基、CF₃、取代或未取代的C₁-C₆雜烷基、-(C₁-C₆烷基)雜Ar₁,-(C₁-C₆烷基)NH₂、-(C₁-C₆烷基)NH(C₁-C₆烷基)、-(C₁-C₆烷基)N(C₁-C₆烷基)₂、雜Ar₂、雜Cy、任選地被NHSO₂(C₁-C₆烷基)取代的苯基、或任選地被(C₁-C₆烷基)、CN、OH、 OMe、NH₂、NHMe、N(CH₃)₂、F、CF₃、CO₂(C₁-C₆烷基)、CO₂H、C(＝O)NR_eR_f或C(＝O)OR_g取代的(C₃-C₆)環(huán)烷基；

R_b表示H、取代或未取代的C₁-C₆烷基；