[發明專利]一種吲哚甲醛的制備方法

在審

• 申請號: 201811586317.2
• 申請日: 2018-12-25
• 公開（公告）號: CN109456310A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發明（設計）人: 方標;柯軍梁;許萌
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學上虞研究院有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 杭州凱知專利代理事務所(普通合伙) 33267
• 代理人: 陳沖

本發明公開了一種吲哚甲醛的制備方法,即2?[4?[[2?(1?吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉?2?基]?1H?吲哚?3?甲醛（Ⅰ）的制備方法，屬于化學藥物中間體制備方法技術領域，利用1H?吲哚?2?甲酸、2?氨基苯甲酰胺和2?吡咯烷基乙胺為原料，經酰化、環合、Vilsmeier反應和縮合反應制備吲哚甲醛（Ⅰ）。本發明方法采用相對廉價易得的原料，操作安全便捷，條件溫和，收率較高。

技術領域

本發明屬于化學藥物中間體制備方法技術領域，具體涉及一種2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)的制備方法。

背景技術

2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)，結構如式(Ⅰ)所示，是一個結構新穎、具有開發為新型抗肥胖癥新藥潛力的候選化合物。

當今，經濟的快速發展顯著提高了人類的生活水平，但全球患有肥胖癥的人數也明顯增加。肥胖癥作為一種流行性疾病，同時伴隨高血壓、高血糖、心臟病等多種并發疾病，已經嚴重影響人類的生存質量。

國內外公開的有關吲哚甲醛(Ⅰ)制備的主要有以下2種：1)鄰氨基苯甲酰胺為原料，經與原丙酸三乙酯反應后溴代，然后依次經與苯肼的親核取代、消除，環合，乙酸銨/DMSO-H2O引入醛基，氯化亞砜氯代，與1-(2-氨乙基)吡咯烷的親核取代反應等，共7步反應得目標化合物吲哚甲醛(Ⅰ)，總收率約9％，該方法步驟繁瑣，產品總收率低，不適合工業化生產；2)1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)和鄰氨基苯甲酰胺在N,N'-二環己基碳二亞胺作用下進行縮合得N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(4)，再用金屬鈉脫氫進行環合，最后用POCl3/DMF在吲哚3-位引入醛基。該路線步驟短，但反應使用POCl3，環境不友好，不適宜放大生產。

發明內容

本發明提供了一種2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)的制備方法，該方法以1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)、2-氨基苯甲酰胺和2-吡咯烷基乙胺為原料，經酰化、環合、Vilsmeier反應和縮合反應制備吲哚甲醛(Ⅰ)。本發明方法采用相對廉價易得的原料，操作安全便捷，條件溫和，收率較高，具有較高的工業化價值。

一種吲哚甲醛的制備方法,該吲哚甲醛名稱為：2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)，包括如下步驟：

a、將1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)、2-氨基苯甲酰胺、催化劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和溶劑加入到反應器中攪拌，滴加雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)甲苯溶液，經酰化反應得到N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)；所述的1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)和2-氨基苯甲酰胺投料摩爾比為1：1；催化劑DMF的用量為1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的20％～50％當量；BTC的用量為1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的0.35～0.5當量；所述溶劑選二氯甲烷、氯仿、和甲苯的一種或者幾種組合；反應溫度是50～100℃，反應時間為4～8小時；所述溶劑和1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的質量比1-10:1；

b、將上述得到的N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)、堿和溶劑加入到反應器中攪拌，經環合反應得到2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)；所述的堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀的一種或者幾種組合，其用量為N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的1.2～2.0當量；所述的溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯和水一種或者幾種組合；反應溫度是60～100℃，反應時間為2～4小時；所述溶劑和N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的質量比1-10:1；