[發(fā)明專利]一種吲哚甲醛的制備方法在審
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201811586317.2 | 申請(qǐng)日： | 2018-12-25 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN109456310A | 公開（公告）日： | 2019-03-12 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 方標(biāo);柯軍梁;許萌 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 浙江工業(yè)大學(xué)上虞研究院有限公司 |
| 主分類號(hào)： | C07D403/04 | 分類號(hào)： | C07D403/04 |
| 代理公司： | 杭州凱知專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33267 | 代理人： | 陳沖 |
| 地址： | 312300 浙江省紹興*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 制備 吲哚甲醛 吲哚 化學(xué)藥物中間體 氨基 氨基苯甲酰胺 制備方法技術(shù) 吡咯烷基乙胺 操作安全 縮合反應(yīng) 吡咯基 喹唑啉 環(huán)合 甲酸 收率 乙基 酰化 甲醛 | ||
1.一種吲哚甲醛的制備方法,該吲哚甲醛名稱為：2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)，其特征在于：
a、將1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)、2-氨基苯甲酰胺、催化劑N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和溶劑加入到反應(yīng)器中攪拌，滴加雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)甲苯溶液，經(jīng)酰化反應(yīng)得到N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)；所述的1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)和2-氨基苯甲酰胺投料摩爾比為1：1；催化劑DMF的用量為1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的20％～50％當(dāng)量；BTC的用量為1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的0.35～0.5當(dāng)量；所述溶劑選二氯甲烷、氯仿、和甲苯的一種或者幾種組合；反應(yīng)溫度是50～100℃，反應(yīng)時(shí)間為4～8小時(shí)；所述溶劑和1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的質(zhì)量比1-10:1；
b、將上述得到的N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)、堿和溶劑加入到反應(yīng)器中攪拌，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)得到2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)；所述的堿選自叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀的一種或者幾種組合，其用量為N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的1.2～2.0當(dāng)量；所述的溶劑選自甲醇、乙醇、甲苯和水一種或者幾種組合；反應(yīng)溫度是60～100℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)；所述溶劑和N-(2-氨甲酰基苯基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(Ⅲ)的質(zhì)量比1-10:1；
c、將上述得到的2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)、溶劑和催化劑DMF加入到反應(yīng)器中，滴加BTC的溶液，經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)得到2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)；BTC的用量為2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)的0.7～1.0當(dāng)量；所述的溶劑選自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯和苯一種或者幾種組合；反應(yīng)溫度是10～50℃，反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)；催化劑DMF的用量為20％～50％當(dāng)量；溶劑和2-(1H-吲哚-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(Ⅳ)的質(zhì)量比1-10:1；
d、將上述得到的2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)、縛酸劑和溶劑加入到反應(yīng)器中，攪拌均勻后滴加1-(2-氨乙基)吡咯烷溶液，所述的2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)和1-(2-氨乙基)吡咯烷投料摩爾比為1：1.0～1.5；縛酸劑為無水碳酸鈉，用量為1H-吲哚-2-甲酸(Ⅱ)的1.0～1.5當(dāng)量；反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5小時(shí)；經(jīng)縮合反應(yīng)得到2-[4-[[2-(1-吡咯基)乙基]氨基]喹唑啉-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅰ)；溶劑和2-(4-氯喹唑啉-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(Ⅴ)的質(zhì)量比1-10:1；
反應(yīng)路線如下：
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種吲哚甲醛的制備方法，其特征在于：所述步驟(a)中，所述的反應(yīng)溫度是70℃，反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種吲哚甲醛的制備方法，其特征在于：所述步驟(b)中，所述的反應(yīng)溫度是90℃，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種吲哚甲醛的制備方法，其特征在于：所述步驟(c)中，所述的反應(yīng)溫度是40℃，反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種吲哚甲醛的制備方法，其特征在于：所述步驟(d)中，所述的縮合反應(yīng)溫度為20℃，反應(yīng)時(shí)間為4小時(shí)。
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