[發(fā)明專利]一種聚乙二醇修飾的血管內(nèi)皮抑制素制劑組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811584735.8
• 申請(qǐng)日: 2018-12-24
• 公開（公告）號(hào): CN111346220B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳倩潔;趙群;姜桂香;華玉陽(yáng);姜博仁;宋雯婷;任晉生
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東先聲生物制藥有限公司;江蘇先聲藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K38/39
• 分類號(hào): A61K38/39;A61K47/02;A61K47/60;A61K9/19;A61K9/08;A61P35/00;A61P35/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及一種聚乙二醇修飾的血管內(nèi)皮抑制素組合物，所述組合物包含聚乙二醇化血管內(nèi)皮抑制素、保護(hù)劑和緩沖體系，其中所述的聚乙二醇化血管內(nèi)皮抑制素與保護(hù)劑的質(zhì)量比為1:10～10:1；所述的緩沖體系為磷酸鹽緩沖體系；在制備過程中，當(dāng)使用磷酸鹽緩沖體系作為緩沖劑時(shí)，獲得的凍干制劑的pH變化較小，十分有利于產(chǎn)品的儲(chǔ)藏和貨架穩(wěn)定性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種聚乙二醇化的血管內(nèi)皮抑制素制劑組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)是膠原X VIII羧基段的一段分子量大小為20kDa的酶切產(chǎn)物，其于1997年，被哈佛大學(xué)的學(xué)者O’Reilly等從小鼠血管內(nèi)皮瘤細(xì)胞的培養(yǎng)基發(fā)現(xiàn)，其具有抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移等作用。研究表明，血管內(nèi)皮抑制素可有效控制非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、腦膠質(zhì)瘤、纖維瘤、間皮瘤及淋巴瘤等各種實(shí)體瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。羅永章等人在天然血管內(nèi)皮抑制素的N末端添加了9個(gè)氨基酸，使得該藥物穩(wěn)定性提高。先聲藥業(yè)開發(fā)了重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(商品名恩度)，該藥物聯(lián)合NP化療方案用于治療初治或復(fù)治的III/IV期非小細(xì)胞肺癌患者。

專利申請(qǐng)CN104961831A公開了一種聚乙二醇化血管內(nèi)皮抑制素，是由聚乙二醇與血管內(nèi)皮抑制素偶聯(lián)形成的復(fù)合物，血管內(nèi)皮抑制素在聚乙二醇化后在保留天然蛋白的生物活性的同時(shí)，增強(qiáng)了血管內(nèi)皮抑制素的體內(nèi)穩(wěn)定性，提高了血藥濃度，延長(zhǎng)了生物半衰期，同時(shí)減輕了病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

由于難以通過口服吸收屏障以及在胃腸道中的降解，蛋白質(zhì)藥物普遍采用注射劑的形式給藥。其中冷凍干燥技術(shù)廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)藥物注射劑的制備。目前國(guó)內(nèi)已有注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、注射用重組人干擾素α2b、凍干鼠表皮生長(zhǎng)因子等多種蛋白質(zhì)凍干制劑獲準(zhǔn)上市。已上市銷售聚乙二醇化蛋白質(zhì)藥物等也均采用了凍干粉針的形式，本發(fā)明涉及一種聚乙二醇化血管內(nèi)皮抑制素注射劑，優(yōu)選的形式為凍干粉針劑形式。

血管內(nèi)皮抑制素注射劑采用醋酸鹽緩沖液作為緩沖劑，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，重組人血管內(nèi)皮抑制素(ENDO)在酸性環(huán)境中較為穩(wěn)定。本發(fā)明在研究前期亦選用HAc-NaAc作為緩沖體系，然而在凍干過程中發(fā)現(xiàn)以HAc-NaAc為緩沖體系時(shí)，凍干前后樣品pH值偏差較大，這十分不利于藥品的穩(wěn)定性。然而發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，在制備過程中，當(dāng)使用磷酸鹽緩沖體系作為緩沖劑時(shí)，獲得的凍干制劑的pH變化較小，十分有利于產(chǎn)品的儲(chǔ)藏和貨架穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種聚乙二醇修飾的血管內(nèi)皮抑制素組合物，所述組合物包含聚乙二醇化血管內(nèi)皮抑制素、保護(hù)劑和緩沖體系，其中所述的聚乙二醇化血管內(nèi)皮抑制素與保護(hù)劑的質(zhì)量比為1:10～10:1；所述的緩沖體系為磷酸鹽緩沖體系。

所述組合物為注射液或凍干粉針劑或凍干制備液。

當(dāng)所述的組合物為注射液時(shí)，其注射液的pH在5-8之間，優(yōu)選在5.5～6.5之間，更優(yōu)選在5.7-6.1之間；當(dāng)所述組合物為凍干粉針劑時(shí)，其制劑復(fù)溶后的pH在5-8之間，優(yōu)選在5.5～6.5之間，更優(yōu)選在5.7～6.1之間；當(dāng)所述的組合物為凍干制備液時(shí)，所述制備液的pH在5-8之間，優(yōu)選在5.5～6.5之間，更優(yōu)選在5.7～6.1之間。

當(dāng)所述組合物為凍干粉針劑時(shí)，所述凍干粉針劑在凍干前后的pH變化＜0.5，優(yōu)選地所述的pH變化＜0.4，優(yōu)選地所述pH變化＜0.3，更優(yōu)選所述pH變化＜0.25。

所述的聚乙二醇修飾的血管內(nèi)皮抑制素也稱為聚乙二醇化的血管內(nèi)皮抑制素。

其中，血管內(nèi)皮抑制素(Endostatin)選自天然血管內(nèi)皮抑制素或重組血管內(nèi)皮抑制素，優(yōu)選地，所述的重組血管內(nèi)皮抑制素具有SEQ ID No.1或SEQ ID No.2所示的序列。

SEQ ID No.1：