[發(fā)明專(zhuān)利]一種奧拉帕尼的制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811580065.2
• 申請(qǐng)日: 2018-12-24
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109535082A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-03-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 曹明成;年帥;黃順旺;曹陽(yáng)
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D237/32
• 分類(lèi)號(hào): C07D237/32
• 代理公司: 合肥市長(zhǎng)遠(yuǎn)專(zhuān)利代理事務(wù)所(普通合伙) 34119
• 代理人: 金宇平

1.一種奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、縮合劑、1-環(huán)丙基甲酰基哌嗪鹽酸鹽、堿性物質(zhì)在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，然后加水淬滅反應(yīng)，純化得到奧拉帕尼；其中，縮合劑為1-羥基苯并三唑、二環(huán)己基碳二亞胺、N,N-二異丙基碳二亞胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一種。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：調(diào)節(jié)溫度至20-30℃，將2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸加入反應(yīng)溶劑中，加入縮合劑，保溫?cái)嚢?.5-1h得到溶液A；將1-環(huán)丙基甲酰基哌嗪鹽酸鹽、堿性物質(zhì)加入反應(yīng)溶劑中，室溫?cái)嚢?5-30min得到溶液B；將溶液A滴加到溶液B中進(jìn)行反應(yīng)，然后加水淬滅反應(yīng)，純化得到奧拉帕尼。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，純化步驟為：濃縮除去反應(yīng)溶劑，加入重結(jié)晶溶劑和活性炭，升溫至回流，趁熱過(guò)濾，取濾液重結(jié)晶，洗滌，干燥得到奧拉帕尼。

4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，堿性物質(zhì)為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、三亞乙基二胺、4-二甲氨基吡啶中的至少一種；優(yōu)選地，堿性物質(zhì)為吡啶。

5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種；優(yōu)選地，反應(yīng)溶劑為四氫呋喃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為0-50℃；優(yōu)選地，反應(yīng)溫度為20-30℃；優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為2-8h；優(yōu)選地，反應(yīng)時(shí)間為5-6h。

7.根據(jù)權(quán)利要求3-6任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，在純化步驟中，重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一種；優(yōu)選地，在純化步驟中，依次用水、乙酸乙酯洗滌。

8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、縮合劑、1-環(huán)丙基甲酰基哌嗪鹽酸鹽、堿性物質(zhì)的摩爾比為1：1-2：1-2：1-3；優(yōu)選地，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、縮合劑、1-環(huán)丙基甲酰基哌嗪鹽酸鹽、堿性物質(zhì)的摩爾比為1：1.3-1.5：1.3-1.5：1.3-1.5；優(yōu)選地，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸和淬滅反應(yīng)用水的重量體積(g/ml)比為1：1-20；優(yōu)選地，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸和淬滅反應(yīng)用水的重量體積(g/ml)比為1：8-12。

9.根據(jù)權(quán)利要求2-8任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、反應(yīng)溶劑的重量體積(g/ml)比為1：1-20，其中，反應(yīng)溶劑為溶液A和溶液B中反應(yīng)溶劑的總和；優(yōu)選地，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、反應(yīng)溶劑的重量體積(g/ml)比為1：5-6，其中，反應(yīng)溶劑為溶液A和溶液B中反應(yīng)溶劑的總和。

10.根據(jù)權(quán)利要求3-9任一項(xiàng)所述奧拉帕尼的制備方法，其特征在于，在純化步驟中，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、重結(jié)晶溶劑的重量體積(g/ml)比為1：1-20；優(yōu)選地，在純化步驟中，2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸、重結(jié)晶溶劑的重量體積(g/ml)比為1：8-12。