[發明專利]一種奧拉帕尼的制備方法

在審

• 申請號: 201811580065.2
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN109535082A
• 公開（公告）日: 2019-03-29
• 發明（設計）人: 曹明成;年帥;黃順旺;曹陽
• 申請（專利權）人: 合肥創新醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32
• 代理公司: 合肥市長遠專利代理事務所(普通合伙) 34119
• 代理人: 金宇平

本發明公開了一種奧拉帕尼的制備方法，包括如下步驟：2?氟?5?[(4?氧代?3,4?二氫二氮雜萘?1?基)甲基]苯甲酸、縮合劑、1?環丙基甲酰基哌嗪鹽酸鹽、堿性物質在反應溶劑中進行反應，然后加水淬滅反應，純化得到奧拉帕尼；其中，縮合劑為1?羥基苯并三唑、二環己基碳二亞胺、N,N?二異丙基碳二亞胺、1?乙基?(3?二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、2?(7?氧化苯并三氮唑)?N,N,N',N'?四甲基脲六氟磷酸酯中的至少一種。本發明反應速度快，無繁瑣的升降溫過程，縮短生產周期；操作簡潔方便，分離純化步驟簡單，便于工業放大生產；反應收率高，制備得到的奧拉帕尼純度高。

技術領域

本發明涉及化學物質制備技術領域，尤其涉及一種奧拉帕尼的制備方法。

背景技術

奧拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是美國由阿斯利康全資子公司庫多斯研發的一個多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑。它通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復，促進腫瘤細胞凋亡，從而可增強放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效，主要用于治療乳腺癌基因一號(BRCA-1)、乳腺癌基因二號(BRCA-2)的基因突變癌，主要存在于乳腺癌，卵巢癌和前列腺癌。該藥于2014年12月獲得FDA批準上市。奧拉帕尼(Olaparib)的化學名為：1-(環丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其結構式如下：

目前制備奧拉帕尼的方法主要有：

文獻J.Med.Chem.2008,51：6581-6591報道了奧拉帕尼的合成方法，其合成路線如下：

該路線以鄰羧基苯甲醛為原料，先后與亞磷酸二甲酯反應生成中間體(II)，然后與2-氟-5-甲酰基苯腈進行Horner–Wadsworth–Emmon反應生成中間體(III)2-氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈，該中間體(III)在堿性條件下氰基水解成羧基，并與水合肼進行環合得到中間體(IV)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸，最后與1-環丙甲酰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到奧拉帕尼。該路線最后一步采用O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)進行，該路線總體收率較低，原料成本較高，HBTU也會帶來比較嚴重的廢水后處理成本，并不適合工業化生產的需要；

中國專利CN 10152871報道了另外一條合成路線，其反應路線如下：

該路線以中間體(IV)2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酞嗪-1-基)甲基]苯甲酸與1-叔丁氧羰基哌嗪在O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，N，N-二異丙基乙胺(DIPEA)作用下得到中間體(V)4-[2-氟-5-(4-氧代-3.4-二氫-酞嗪-1-基甲基)-苯甲酰]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，然后在酸性條件下脫去叔丁氧羰基，再與環丙基甲酰氯反應得到奧拉帕尼。該路線比較長，最后用到的酰氯也會對工業設備產生一定的腐蝕，并且在制備中間體(V)時也采用了O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，不利于工業化生產；

南京工業大學2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》中報道，中間體(IV)經草酰氯酰化得到酰氯中間體，再與1-環丙甲酰基哌嗪在DMAP的催化下得到目標產物奧拉帕尼，但其收率比較低(48％)，其反應路線如下：

專利CN 105820126B以5-(溴甲基)-2-氟苯甲酸甲酯為原料，經硼酸化反應、偶聯反應、水解、胺解反應得到奧拉帕尼，其反應路線如下：