[發明專利]一種阿法替尼中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201811579683.5
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN111349086A
• 公開（公告）日: 2020-06-30
• 發明（設計）人: 王克艷;朱信猛
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司;徐州萬邦金橋制藥有限公司
• 主分類號: C07D405/12
• 分類號: C07D405/12
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 杜靜;張磊

本發明公開了一種阿法替尼中間體的合成方法，化合物(I)以水合肼為還原劑、FeCl₃·6H₂O為催化劑、活性炭為載體、THF/MeOH體系為反應溶劑，常壓下在45℃～60℃范圍間選擇性的將硝基還原為氨基；反應完成后，經過濾除活性炭、加水析晶打漿、再過濾，得到粗產品；最后以甲醇打漿純化，制得阿法替尼中間體(II)。該方法降低了反應溫度、縮短了反應時間并提高了收率及產品純度，而且解決了催化加氫還原過程中可能脫氯的技術問題。

技術領域

本發明屬醫藥化工技術領域，具體涉及一種阿法替尼中間體的合成方法。

背景技術

從化工角度來看目前硝基還原成氨基的技術或多或少的存在著不足之處，現將目前主要的方法總結并分析其優缺點，如下：

催化加氫還原法，此法具有高效環保的優點。可是在生產過程中一般選用易燃的催化劑Raney Ni或貴金屬系鉑、鈀、銠等作為催化劑,故生產安全性有時不高,生產成本高。另外，催化加氫還原硝基對其他可還原基團選擇性較差(比如阿法替尼結構中的鹵素)，雖然通過長期的科研攻關對其還原的選擇性有了一定的提高，但是一般不具有普遍性。

鐵粉和硫化堿還原法，鐵粉和硫化堿還原法雖然操作簡單，而且通過長期的工藝改進，反應收率也較高。但是由于其污染嚴重，是國家要求逐漸淘汰的工藝。

常壓CO/H₂O，硒催化還原法，該法相對于催化加氫法具有無脫鹵的優點，但使用了價格較貴的催化劑和配體，成本偏高。

發明內容

綜合現有技術中的上述技術問題，本發明采用了水合肼還原法，所述方法降低了反應溫度、縮短了反應時間并提高了收率及產品純度，而且解決了催化加氫還原過程中可能脫氯的技術問題。

本發明提供了一種阿法替尼中間體的合成方法，中間體結構式為：

本發明所述的阿法替尼中間體(II)的合成方法，反應式如下：

化合物(I)以水合肼為還原劑、FeCl₃·6H₂O為催化劑、活性炭為載體、THF/MeOH體系為反應溶劑，常壓下在45℃～60℃范圍間選擇性的將硝基還原為氨基；反應完成后，經過濾除活性炭、加水析晶打漿、再過濾，得到粗產品；最后以甲醇打漿純化，制得阿法替尼中間體(II)。

進一步的，本發明FeCl₃·6H₂O摩爾用量為化合物(I)的1.5～4倍；優選3.5倍。

進一步的，活性炭用量為化合物(I)重量的0.2～0.5倍；優選0.3倍。

進一步的，水合肼的摩爾用量為化合物(I)的3.0～6.0倍；優選5.0倍。

在本發明的一種優選的實施方式中，反應完成后，降溫至15℃～25℃，濾除活性炭并以THF洗滌濾餅，合并濾液。

進一步的，加水析晶打漿具體為：攪拌條件下向濾液中于15℃～25℃滴加純化水，加畢后保溫攪拌1.5～2.5h。其中，純化水用量為10～40倍化合物(I)重量體積；優選40倍化合物(I)重量體積。

進一步的，再過濾后，濾餅再以MeOH于15℃～25℃下打漿12h～36h。

更進一步的，濾餅以MeOH于15℃～25℃下打漿12h后再過濾、濾餅再以MeOH淋洗、經55℃～60℃真空干燥即得阿法替尼中間體(II)。