[發明專利]一種(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮及其制備中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811578538.5
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN111349007B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 朱建榮;沈宇飛;任小娟;彭春勇;唐飛宇;侯建
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C59/01
• 分類號: C07C59/01;C07C51/367;C07D263/22;C07D307/33
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本發明公開了一種(R)?4?丙基?二氫呋喃?2?酮及其制備中間體的制備方法，該中間體制備包括下述步驟：(1)化合物I在酸或堿存在下，經水解反應得到化合物II或其鹽；(2)化合物II或其鹽，和還原劑經還原反應得到化合物III，即可。本發明的制備路線避免了現有路線中易燃易爆的反應試劑的使用，改用工業上廉價、易得的試劑，成本更低且更符合安全生產的要求，并且，在反應過程及后處理操作上，利用化合物本身的酸堿性質，采用調節體系酸堿度的方式，可以實現中間體的提純和分離，避免了重結晶，過濾等繁瑣的操作方式，簡化了操作，適合工業化大生產。

技術領域

本發明涉及有機合成領域，尤其涉及一種(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮及其制備中間體的制備方法。

背景技術

布瓦西坦(Brivaracetam)，化學名(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺，其結構式如下：

布瓦西坦是由比利時制藥公司UCB開發的新一代抗癲癇藥物，結構上與左乙拉西坦相似，與左乙拉西坦相比，布瓦西坦具有與配體的結合能力更強，生物利用度更高等優點，其良好的臨床療效表明其有望成為繼左乙拉西坦之后，抗癲癇領域的又一重磅藥物。

目前布瓦西坦的制備方法很多，其中(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮是合成布瓦西坦的重要中間體，其結構式如下：

Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)報道了(5H)-呋喃酮與丙基溴化鎂反應得到-4-丙基-二氫呋喃-2-酮，然后進一步合成布瓦西坦的反應路線，但該條合成路線生成的是消旋體，最終產物需要進行手性制備分離，成本比較高。

CN105646319A中公開了由丙二酸二酯與環氧氯丙烷反應得到內酯，再與乙基金屬試劑反應，得到的中間體再脫羧后得到(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮。該路線中使用乙基金屬試劑，存在一定安全隱患。

Arnaud S.(Org.Process Res.Dev.2016,20,9,1566-1575)等報道了由丙基丙二酸二乙酯為原料，經酶催化等步驟來制備(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮，并進一步合成布瓦西坦的反應路線，路線中用到酶拆分異構體，效率不高。

CN106008411A中公開了一種以正戊酸和惡唑烷酮為起始物料，經過縮合，烷基化，水解以及還原、閉環等步驟制備得到式Ⅳ化合物，反應過程中用到雙氧水以及硼烷二甲硫醚等易燃，易爆試劑，大大限制了該條路線在工業化生產過程中的應用。

CN107216276A中公開的方法與CN106008411A類似，在水解、還原反應過程中同樣用到雙氧水以及三氟化硼四氫呋喃溶液，在工業化生產過程中同樣存在很大的安全隱患。

發明內容

本發明所解決的技術問題在于克服了現有的合成(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的方法成本高，反應操作復雜，原料中用到危險的、易燃易爆的試劑，難以適用于工業化生產等的缺點，提供了一種(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮其制備中間體的制備方法。本發明的制備方法采用常規試劑替代現有路線中的危險試劑，反應操作和后處理操作都十分方便，成本低，適合工業化大生產。

本發明通過以下技術方案解決上述技術問題。

本發明提供了一種化合物III的制備方法，其包括下述步驟：

(1)化合物I在酸或堿存在下，經水解反應得到化合物II或其鹽；