[發明專利]一種(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮及其制備中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201811578538.5
• 申請日: 2018-12-24
• 公開（公告）號: CN111349007B
• 公開（公告）日: 2023-03-31
• 發明（設計）人: 朱建榮;沈宇飛;任小娟;彭春勇;唐飛宇;侯建
• 申請（專利權）人: 浙江京新藥業股份有限公司;上海京新生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07C59/01
• 分類號: C07C59/01;C07C51/367;C07D263/22;C07D307/33
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種化合物III的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：

(1)化合物I在酸或堿存在下，經水解反應得到化合物II或其鹽；

(2)化合物II或其鹽，和還原劑經還原反應得到化合物III，即可；

其中，R₀為C₁-C₆的烷基、芳基或芳甲基；R₁為-Ph、-Bn或-CH(CH₃)₂；

步驟(1)中，所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸和冰醋酸中的一種或多種；所述的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈣，氫氧化鎂，碳酸鈣，碳酸鎂，氫氧化鋇、氫氧化鍶、氫氧化鋁、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、乙二胺、哌啶和DBU中的一種或多種；

步驟(2)中，所述還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氰化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰和氫化鋁鋰中的一種或多種。

2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述化合物I與所述酸的摩爾比為1:0.05～1:3；所述化合物I與所述堿的摩爾比為1:0.05～1:3。

3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述化合物I由下述方法制得：

①正戊酸和化合物A經縮合反應得到化合物B；

②在堿存在下，化合物B與化合物D進行烷基化反應，即得化合物I。

4.如權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟①中，正戊酸與三乙胺的摩爾比為1:0.5～1:5；正戊酸與特戊酰氯的摩爾比為1:0.5～1:2；所述縮合反應的溫度為-10～50℃；所述縮合反應的溶劑為四氫呋喃和/或甲苯；

和/或，步驟②中，所述化合物B和化合物D的摩爾比為1:1～1:3；所述堿為二(三甲基硅基)氨基鈉；所述烷基化反應的反應溫度為-80～30℃。

5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水解反應的溶劑為四氫呋喃、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚和水中的一種或幾種；

和/或，步驟(1)中，所述水解反應的溫度為0～100℃。

6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述化合物II與所述還原劑的摩爾比為1:0.5～1:5；

步驟(2)中，所述還原反應的溶劑為水、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和乙腈中的一種或多種；

步驟(2)中，所述化合物II與所述溶劑的質量體積比為(1:1～1:10)g/mL；

和/或，步驟(2)中，所述還原反應的溫度為-10℃～100℃。

7.一種(R)-4-丙基-二氫呋喃-2-酮的制備方法，其特征在于，其包括下述步驟：

如權利要求1-6任一項所述的制備方法中的步驟(1)-(2)；

(3)化合物III經環化反應，即得。

8.如權利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述環化反應在酸催化劑存在下進行，所述酸催化劑為三氟乙酸、鹽酸、硫酸和冰乙酸中的一種或多種；

步驟(3)中，所述化合物III和酸催化劑的摩爾比為1:0.3～1:3；

步驟(3)中，所述環化反應的溶劑為甲苯、二氯甲烷和丙酮中的一種或多種；

和/或，步驟(3)中，所述環化反應的溫度為0～100℃。

9.如權利要求1-8任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法中不進行重結晶和/或過濾操作。