[發明專利]具有抑制病毒復制活性的核苷磷酸長鏈雙酯類似物、制備方法及其藥物用途

在審

• 申請號: 201811577369.3
• 申請日: 2018-12-21
• 公開（公告）號: CN109651452A
• 公開（公告）日: 2019-04-19
• 發明（設計）人: 劉洪海
• 申請（專利權）人: 佛山科學技術學院
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H19/10;C07H19/207;C07F9/6558;C07F9/6561;A61K31/7072;A61K31/7068;A61K31/7076;A61K31/708;A61K31/675;A61P31/14
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 謝泳祥

本發明公開了一組具有抑制病毒復制活性的核苷磷酸長鏈雙酯類似物、制備方法及其藥物用途。本發明公開的新型核苷磷酸長鏈雙酯類似物在抗丙肝活性方面顯著優越于臨床應用的索非布韋，在手性磷原子上，長鏈烷氧基烷基取代苯基，烷氧羰氧基烷基取代氨基酸，在所測細胞系中顯示顯著降低了細胞毒性，提高了抗病毒活性，具有非常好的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一類新型的核苷磷酸長鏈雙酯類似物的制備方法及其藥物組合物和用途，特別是作為治療丙型肝炎的用途。

背景技術

丙型肝炎病毒(HCV)是正鏈RNA病毒。據估計，世界上有約2億人感染HCV。丙型肝炎病毒感染的臨床表現多樣，輕至炎癥，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎還可以并發某些肝外表現，包括類風濕性關節炎、干燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉癥等，可能是機體異常免疫反應所致。且丙肝肝硬化失代償期時，可以出現各種并發癥如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性腦病，肝腎綜合征，肝衰竭等表現。

丙型肝炎發病機理仍未十分清楚，當HCV在肝細胞內復制引起肝細胞結構和功能改變或干擾肝細胞蛋白合成，可造成肝細胞變性壞死，表明HCV直接損害肝臟，導致發病起一定作用。但多數學者認為細胞免疫病理反應可能起重要作用，發現丙型肝炎與乙型肝炎一樣，其組織浸潤細胞以CD3+為主，細胞毒T細胞(TC)特異攻擊HCV感染的靶細胞，可引起肝細胞損傷。

近幾年美國FDA批準了多個HCV藥物，包括蛋白酶抑制劑、核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑以及NS5A抑制劑等。FDA批準的蛋白酶抑制劑類藥物有三個：VX-950(Telaprevir)，SCH-503034(Boceprevir)和TMC435(Simeprevir)，蛋白酶抑制劑的缺點是易產生突變、毒性大、生物利用度差，對個別的基因類型有效。

丙肝的聚合酶抑制劑通常分為核苷類和非核苷類兩種。目前，臨床上僅有索菲布韋一個核苷類丙肝藥物被FDA批準上市，Sofosbuvir與其它抗HCV在研藥物聯用的臨床試驗也表現出積極效果。但是，由于sofosbuvir在體內生物利用度低，需要用較大的給藥劑量，丙肝患者需要接受長期治療，隨之帶來的病毒耐藥以及長期安全性問題不容忽視，因此，開發新的生物利用度高，藥效高毒性低的HCV感染治療藥物仍是臨床的迫切需求。

發明內容：

本發明的目的是對核苷磷酸酯類似物的結構進行更進一步的改造，得到具有更高生物利用度、更低毒性和更高抗HCV病毒活性的新型核苷磷酸酯類似物，為今后深入研究與開發本發明化合物的抗病毒應用奠定基礎。

為解決上述問題，本發明采用的技術方案為：

本發明提供了具有通式結構(Ia)的化合物，其鹽、互變異構體或游離堿

其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；

這里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自獨立地是H、D、F、Cl、CH₃、NH₂或環丙氨基。

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²、Ri³；

這里，X₂、Y₂、X₃、Y₃、Y₄各自獨立地是H、F、Cl、OH、CH₃或N₃。

Z₁＝O，C＝CH₂；