[發(fā)明專(zhuān)利]具有抑制病毒復(fù)制活性的核苷磷酸長(zhǎng)鏈雙酯類(lèi)似物、制備方法及其藥物用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811577369.3
• 申請(qǐng)日: 2018-12-21
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109651452A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-04-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉洪海
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 佛山科學(xué)技術(shù)學(xué)院
• 主分類(lèi)號(hào): C07H1/00
• 分類(lèi)號(hào): C07H1/00;C07H19/10;C07H19/207;C07F9/6558;C07F9/6561;A61K31/7072;A61K31/7068;A61K31/7076;A61K31/708;A61K31/675;A61P31/14
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專(zhuān)利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 44205
• 代理人: 謝泳祥

1.具有結(jié)構(gòu)(Ia)的化合物，其鹽、互變異構(gòu)體或游離堿

其中，Base是B1、B2、B3、B4、B5；

這里，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅各自獨(dú)立地是H、D、F、Cl、CH₃、NH₂或環(huán)丙氨基；

Ri是五元核糖Ri¹、Ri²、Ri³；

這里，X₂、Y₂、X₃、Y₃、Y₄各自獨(dú)立地是H、F、Cl、OH、CH₃或N₃；

Z₁＝O，C＝CH₂；

Z₂＝O，CH₂；

Z₃、Z₄各自獨(dú)立地是O或S；

X、Y各自獨(dú)立地是H或D；

m＝0－4，n＝14－16；

A＝OC(O)O，OC(O)或C(O)O；

R²²＝H，C₁－C₆烷基。

2.如權(quán)利要求1所述的化合物(Ia)，其鹽、互變異構(gòu)體或游離堿，其特征在于，優(yōu)選m＝1，n＝14的組合或m＝0，n＝16的組合；優(yōu)選A＝OC(O)O；R²²優(yōu)選異丙基、異丁基、新戊基。

3.如權(quán)利要求1－2所述的化合物，其鹽、互變異構(gòu)體或游離堿，其特征在于，磷原子為手性原子，優(yōu)選其單一構(gòu)型S_(P)構(gòu)型或R_(P)構(gòu)型或S_(P)構(gòu)型與R_(P)構(gòu)型任一比例的混合物。

4.如權(quán)利要求1－3所述的化合物，其鹽、互變異構(gòu)體或游離堿，其特征在于，所優(yōu)選的化合物結(jié)構(gòu)式如下：

5.一種制備權(quán)利要求1－4所述的核苷磷酸長(zhǎng)鏈雙酯化合物的方法，其特征在于，所述方法的合成路線以下：

這里：Base、Ri、X，Y，m、n、A、R²²定義同權(quán)利要求1；

在堿性條件下，K1與三氯氧磷反應(yīng)后，加入K2反應(yīng)，再加入五氟苯酚反應(yīng)得到化合物F12－1和F12－2；在低溫條件下，化合物F12－1或F12－2與核苷反應(yīng)，分別得到化合物N12－2或N12－1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1－4所述的核苷磷酸長(zhǎng)鏈雙酯化合物，其特征是：與藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合制備成藥物制劑以及納米制劑，以適合于經(jīng)口或胃腸外給藥；給藥方法包括，但不限于皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和經(jīng)口途徑。

7.一種包含權(quán)利要求1所述的核苷磷酸長(zhǎng)鏈雙酯化合物的醫(yī)藥組合物。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述醫(yī)藥組合物，其特征是：還含有獨(dú)立地選自以下藥物的其他治療劑：利巴韋林(Ribavirin)、干擾素、丙肝NS3蛋白酶抑制劑、HCV逆轉(zhuǎn)錄酶NS5B非核苷抑制劑、HCV逆轉(zhuǎn)錄酶NS5B核苷抑制劑、NS5A抑制劑以及NS5A抑制劑的增效劑、進(jìn)入抑制劑、環(huán)孢素免疫抑制劑、NS4A拮抗劑、NS4B抑制劑、親環(huán)素抑制劑。

9.一種權(quán)利要求1所述的核苷磷酸長(zhǎng)鏈雙酯化合物及其藥用組合物在制備抗黃病毒科病毒的藥物中的應(yīng)用，其特征是：所述黃病毒科病毒是丙型肝炎病毒。

10.如權(quán)利要求7－9所述的藥物組合物，其特征在于：所述藥物組合物的劑型為片劑、針劑或膠囊。