[發明專利]一類正電荷磷脂的合成方法

在審

• 申請號: 201811576201.0
• 申請日: 2018-12-22
• 公開（公告）號: CN109627261A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 馬堰啟;荊小燕;倪旭明
• 申請（專利權）人: 常州金遠藥業制造有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一類正電荷磷脂的合成方法，以1,2?二硬脂酰甘油為原料，合成磷脂DSPE；然后在DSPE的氨基上接上賴氨酸；之后，在上述產物中的BOC?賴氨酸基團的兩個氨基上分別接上n個β?丙氨酸，最后成鹽，得到一系列的正電荷磷脂。

技術領域

本發明涉及生物技術領域，尤其是涉及一類正電荷磷脂的合成方法。

背景技術

兩親性脂質分子由疏水長鏈、連接基團和親水基團構成，能夠在水相中通過疏水相互作用形成納米尺度的載體顆粒。兩親性脂質分子廣泛應用于包裹或者偶聯小分子、核酸等等藥物形成載體-藥物顆粒，在臨床或者實驗中實現藥物傳輸的靶向作用、緩釋作用、降低藥物毒性的作用和提高藥物穩定性的作用。兩親性脂質分子在親水端含有氨基等各種負載正電荷的基團即成為陽離子脂質分子。相比于其它類型的脂質，陽離子脂質可以有效包裹負載負電荷的藥物分子，如核酸和蛋白質。陽離子脂質包裹負載負電荷的藥物分子通過的是疏水作用和靜電相互作用這兩種作用力，所以在包裹負載負電荷的藥物分子上，通常比一般兩親性脂質分子具有載藥量高、穩定性好、藥物傳輸效率高等等優勢。

然而，已有的陽離子脂質分子大都每分子含有1個正電荷基團，如二油酰二甲銨基丙烷(DODAP)、二油酰三甲銨基丙烷(DOTAP)、二油基氧丙基氯化三甲銨(DOTMA)等等，其靶向作用較弱，對脂質體包封藥物的作用有限。

發明內容

本發明的目的是提供一種用于脂質體的一類正電荷磷脂的合成方法，該正電荷磷脂可用于脂質體藥物包封上，正電荷磷脂能夠實現藥物傳輸的靶向作用，提高脂質體包封藥物的穩定性。

本發明的上述發明目的是通過以下技術方案得以實現的：

一類正電荷磷脂的合成方法，使用式(I)的化合物1為原料進行反應

得到式(II)的化合物3：

在化合物3的氨基上接上賴氨酸基團，得到式(III)的化合物5

將該式(III)的化合物5賴氨酸基團的兩個氨基上分別接上n個β-丙氨酸，得到式(IV)的化合物7

最后成鹽得到終產物式(V)的化合物8

其中，化合物8為目標產物。

本發明進一步設置為：該方法包括以下步驟：

(一)合成BOC-賴氨酸備用，如式(VI)

將原料賴氨酸和BOC酸酐、以及催化劑氫氧化鉀加入乙醇溶劑內，常溫攪拌反應，然后蒸除乙醇，加入水和乙酸乙酯萃取，將上層有機層用硫酸鈉干燥，然后在1-10℃攪拌析晶，過濾、烘干得到BOC-賴氨酸；

(二)以化合物1為原料逐級合成化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8；

其中，化合物2的合成，如式(VII)

在化合物1中加入二氯甲烷溶劑，在冰鹽浴冷卻，慢慢加入三氯氧磷、三乙胺、以及二氯甲烷溶劑構成的混合溶液，加完后升至室溫繼續用磁力攪拌，然后再用冰鹽浴冷卻；繼續上述步驟，慢慢加入BOC-乙醇胺、三乙胺、以及二氯甲烷溶劑三者構成的混合溶液，加完后室溫攪拌反應5h；攪拌反應后加入水淬滅反應，萃取分層后取二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，硅膠柱柱層析，得到化合物2；

(三)化合物3的合成，如式(VIII)