[發明專利]一類正電荷磷脂的合成方法

在審

• 申請號: 201811576201.0
• 申請日: 2018-12-22
• 公開（公告）號: CN109627261A
• 公開（公告）日: 2019-04-16
• 發明（設計）人: 馬堰啟;荊小燕;倪旭明
• 申請（專利權）人: 常州金遠藥業制造有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一類正電荷磷脂的合成方法，其特征在于，使用式(I)的化合物1為原料進行反應

得到式(II)的化合物3：

在化合物3的氨基上接上賴氨酸基團，得到式(III)的化合物5

將該式(III)的化合物5賴氨酸基團的兩個氨基上分別接上n個β-丙氨酸，得到式(IV)的化合物7

最后成鹽得到終產物式(V)的化合物8

其中，化合物8為目標產物。

2.根據權利要求1所述的一類正電荷磷脂的合成方法，其特征在于，該方法包括以下步驟：

(一)合成BOC-賴氨酸備用，如式(VI)

將原料賴氨酸和BOC酸酐、以及催化劑氫氧化鉀加入乙醇溶劑內，常溫攪拌反應，然后蒸除乙醇，加入水和乙酸乙酯萃取，將上層有機層用硫酸鈉干燥，然后在1-10℃攪拌析晶，過濾、烘干得到BOC-賴氨酸；

(二)以化合物1為原料逐級合成化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7和化合物8；

其中，化合物2的合成，如式(VII)

在化合物1中加入二氯甲烷溶劑，在冰鹽浴冷卻，慢慢加入三氯氧磷、三乙胺、以及二氯甲烷溶劑構成的混合溶液，加完后升至室溫繼續用磁力攪拌，然后再用冰鹽浴冷卻；繼續上述步驟，慢慢加入BOC-乙醇胺、三乙胺、以及二氯甲烷溶劑三者構成的混合溶液，加完后室溫攪拌反應5h；攪拌反應后加入水淬滅反應，萃取分層后取二氯甲烷層，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，硅膠柱柱層析，得到化合物2；

(三)化合物3的合成，如式(VIII)

將化合物2、三氟乙酸與二氯甲烷溶劑構成的混合溶液，在20-30℃下用磁力攪拌反應，攪拌反應后蒸除溶劑，硅膠柱柱層析，得到化合物3；

(四)化合物4的合成，如式(IX)

將化合物3、BOC-賴氨酸、DIC、DMAP、二氯甲烷構成的混合溶液，常溫條件下，磁力攪拌過夜，然后水洗，無水硫酸鈉干燥，最后蒸除溶劑，硅膠柱柱層析，得到化合物4；

(五)化合物5的合成，如式(X)

將化合物4、三氟乙酸和二氯甲烷溶液混合，常溫條件下磁力攪拌若干小時，然后蒸除溶劑，硅膠柱柱層析，化合物5；

(六)化合物6的合成，如式(XI)

將化合物5、BOC-丙氨酸、DIC、DMAP和二氯甲烷混合，常溫條件下，磁力攪拌過夜，然后水洗，無水硫酸鈉干燥，再加入三氟乙酸，常溫條件下磁力攪拌若干小時，然后蒸除溶劑二氯甲烷，硅膠柱柱層析，得到化合物6；

(七)化合物7的合成，如式(XII)

重復化合物6的合成步驟，反應操作N次，得到化合物7；

(八)化合物8的合成，式(XIII)

將化合物7的乙醇溶液通入HCl氣體1小時，然后蒸除溶劑，硅膠柱柱層析得到化合物8，即目標產物。

3.根據權利要求2所述的一類正電荷磷脂的合成方法，其特征在于，所述步驟(一)BOC-賴氨酸的合成中各物料質量比，以賴氨酸計，二碳酸二叔丁酯的質量比范圍為3.0-7.5，氫氧化鉀的質量比范圍為0.7-1.8，乙醇的質量比范圍為10.0-50.0。

4.根據權利要求2所述的一類正電荷磷脂的合成方法，其特征在于，所述步驟(一)化合物2的合成中各物料質量比，以化合物1計，二氯甲烷的質量比范圍為10.0-30.0，三氯氧磷的質量比范圍為0.2-0.5，三乙胺的質量比范圍為0.3-0.8，BOC-乙醇胺的質量比范圍為0.2-0.8。

5.根據權利要求2所述的一類正電荷磷脂的合成方法，其特征在于，所述步驟(一)化合物3的合成中各物料質量比，以化合物2計，二氯甲烷的質量比范圍為4.0-20.0，三氟乙酸的質量比范圍為0.1-0.6。