[發明專利]一種雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201811562956.5
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN109847067B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 郝靜梅;霍美蓉;陶琳琳
• 申請（專利權）人: 藥大制藥有限公司
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/55;A61K31/05;A61K31/196;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 薛海霞;董建林

本發明公開了一種雙氯芬酸?甘氨酸?白藜蘆醇偶聯物、制備方法及應用。該偶聯物是以甘氨酸為連接臂，分別與雙氯芬酸和白藜蘆醇偶聯；雙氯芬酸與甘氨酸通過酰胺鍵相連；雙氯芬酸?甘氨酸偶聯物與白藜蘆醇通過酯鍵多位點相連。由于甘氨酸的引入，使偶聯物溶解度增加，雙氯芬酸和白藜蘆醇的引入使偶聯物抗關節炎作用顯著增強，不良反應降低，安全性更高；該偶聯物合成方法簡單，適合工業化生產。

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及一種具備更強藥性和較高溶解度的雙氯芬酸與白藜蘆醇合成的偶聯物，本發明還涉及該偶聯物的合成方法和應用。

背景技術

雙氯芬酸鈉(Diclofenac sodium)是一種衍生于苯乙酸類的非甾體抗炎藥，主要用于治療骨關節炎、類風濕關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、脊柱關節病、強直性脊柱炎、痛風，以及偏頭痛、牙痛、膽結石和腎結石等需要急性止痛的情況。藥用雙氯芬酸常使用鈉鹽或鉀鹽，在中國主要以鈉鹽為主，即雙氯芬酸鈉。但雙氯芬酸鈉刺激性較大，主要不良反應為胃腸道反應,表現為胃腸道刺激癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣、消化不良、脹氣和厭食等，少數患者可出現胃或腸道潰瘍、胃黏膜出血。雙氯芬酸鈉水溶性低，胃腸副作用明顯，因而臨床應用受到了很大的的限制。

白藜蘆醇，一種親脂疏水性物質，易溶于多數有機溶劑。存在于多種植物中的多酚類物質，其中在葡萄皮、虎杖和堅果中的含量較多，是腫瘤的化學預防劑，具有抗炎、抗氧化和調控細胞凋亡等作用。

新近研究表明，固醇調節元件結合蛋白2及基質金屬蛋白酶13在骨關節炎軟骨細胞中表達上調，白藜蘆醇可抑制小鼠軟骨細胞固醇調節元件結合蛋白2和基質金屬蛋白酶13的表達。白藜蘆醇可通過抑制軟骨細胞的凋亡、減少滑膜炎癥而起到預防骨關節炎、降低類風濕性關節炎復發的作用。

近年來，降低雙氯芬酸鈉胃腸道副作用，提高生物利用度成為研究和開發的熱點，如Kumar S等合成了纖維素前藥、木聚糖前藥，雙氯芬酸的羧基與纖維素/木聚糖的C-2和C-3碳原子形成酯鍵，在體外釋放研究表明合成的前體藥物對上消化道有保護作用，并且有望靶向結腸。但是其反應步驟復雜，反應時間長，不利于工業化生產。

發明內容

本發明的目的就是提供一種雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物，可顯著提高雙氯芬酸鈉的水溶性、降低其胃腸道毒副作用，又能在藥性上具有相加或相乘作用的一個新的前藥化合物。

本發明另一個目的是提供上述偶聯物的合成方法。

本發明還有一個目的是提供上述偶聯物在制備抗關節炎藥物中的應用。

本發明可由如下方式來實現：

一種雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物，其特征在于該偶聯物是以甘氨酸為連接臂，分別與雙氯芬酸和白藜蘆醇偶聯；雙氯芬酸與甘氨酸通過酰胺鍵相連；雙氯芬酸-甘氨酸偶聯物與白藜蘆醇通過酯鍵多位點相連。

所述的雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物，其中雙氯芬酸與甘氨酸通過酰胺鍵相連形成雙氯芬酸-甘氨酸偶聯物，其分子結構如下：

所述的雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物，其中雙氯芬酸-甘氨酸偶聯物與白藜蘆醇通過酯鍵多位點相連，形成雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物，其分子結構如下：

所述的雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇偶聯物，其白藜蘆醇選用反式結構，即反式白藜蘆醇。

所述雙氯芬酸-甘氨酸-白藜蘆醇的合成方法，包括下列步驟：

a.將雙氯芬酸鈉轉化成雙氯芬酸，在第一催化劑存在下活化羰基；活化后雙氯芬酸與甘氨酸混合，在第一有機溶劑中與第一脫水劑存在下進行反應，得到雙氯芬酸-甘氨酸偶聯物。反應在常溫下進行。