[發明專利]一種阿扎那韋單晶及其制備方法

有效

• 申請號: 201811562147.4
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN111349042B
• 公開（公告）日: 2023-07-14
• 發明（設計）人: 盧久富;于小虎;靳玲俠;趙蔡斌;羅伊;周科;宋娟
• 申請（專利權）人: 陜西理工大學
• 主分類號: C07D213/42
• 分類號: C07D213/42
• 代理公司: 沈陽科苑專利商標代理有限公司 21002
• 代理人: 李穎

一種應用于化學制藥領域中的一種從阿扎那韋單晶及制備方法，所述阿扎那韋單晶在X射線單晶衍射儀上測得該晶體屬于單斜晶系，晶胞參數包括：α＝90.000(5)°，β＝96.227(5)°，γ＝90.000(5)°；所述晶體學數據包括：Space?group＝P2(1),Z＝2,D_c/g?cm^?3＝1.202,F(000)＝756,T_min:＝0.9700,T_max＝0.9719,Goodness?of?fit?on?F²＝1.012,R₁[I≥2σ(I)]^a)＝0.0628,wR₂[I≥2σ(I)]^a)＝0.1357,R₁(all?data)^a)＝0.1748,wR₂(all?data)^a)＝0.1823；所述方法單晶制備方法以阿扎那韋粗品出發，重結晶制備藥用阿扎那韋單晶，包括采用醇類溶劑和滴加正己烷進行重結晶，通過控制正己烷的量可以很好的得到用于符合制劑要求的阿扎那韋結晶產物。該晶體是一種純度高、較均勻粒度分布的良好晶型，穩定性與硫酸阿扎那韋晶型A一致,優于無定型阿扎那韋無定形粉末。

技術領域

本發明屬于藥物合成技術領域，具體的說是一種阿扎那韋單晶結構及其制備方法。

背景技術

硫酸阿扎那韋(商品名的英文名為Reyataz，中文名為銳艾妥)為白色或淺黃色結晶性粉末,最初由瑞士的諾華(Novartis)公司研制，后授權給德國百時美施貴寶公司(Bristol-Myers?Squibb，簡稱BMS),并由其研發至上市,化學結構式見式I。

阿扎那韋是一種氮雜肽類HIV-1蛋白酶抑制劑,其選擇性抑制HIV-1感染細胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工過程，從而阻斷成熟病毒的形成。在2003年7月，在美國首次上市用于治療HIV-1感染。硫酸阿扎那韋膠囊是每日單劑量的第一個被批準的蛋白酶抑制劑。在2006年8月，FDA批準300mg膠囊用于治療HIV-1感染，隨后在2008年6月，歐盟批準阿扎那韋300mg膠囊與其他抗病毒藥物進行聯用。在2011年10月，BMS計劃將阿扎那韋與全球最大艾滋病藥物生產商之一的吉列德科學公司(Gilead?Science)的抗艾新藥Cobicistat進行每日一次，每次一片的復方制劑研究。硫酸阿扎那韋與利托那韋可形成復方Synthivan,該產品已經在印度獲批上市。

阿扎那韋粘性較大，穩定性較差，鑒于該化合物的藥學價值，獲得純度高、穩定性高、具有確定晶型的產品是很有必要的。阿扎那韋的硫酸鹽形式的晶體制備方法有較多的報道，CN103664753報道了本品原料存在包括水合物、溶劑合物在內的多種晶型形式。主要有A型、Ⅱ型、C型、E3型、H1型、B型、P型和無定形幾種，其中前四種晶型是由百時美施貴寶公司申請的。原料的藥用晶型是無水、非溶劑化的晶型I(后被稱為A型)。I型為無水、非溶劑化晶型；Ⅱ型為水合吸濕性晶型，C模式為水合物晶型，E3為三乙醇溶劑合物晶型。可發揮其主要藥用活性的阿扎那韋晶型還沒發現有相關報道。

發明內容

本發明目的是一種阿扎那韋單晶結構及制備方法。

為實現上述目的，本發明采用技術方案為：

一種阿扎那韋單晶，阿扎那韋單晶屬于單斜晶系，晶胞參數包括：β＝96.227(5)°，γ＝90.000(5)°。