[發明專利]天然產物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法

在審

• 申請號: 201811561614.1
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN109666062A
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發明（設計）人: 楊正茂;徐成苗;楊國棟;蓋里森;求滿金
• 申請（專利權）人: 浙江昂利康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/00
• 代理公司: 上海助之鑫知識產權代理有限公司 31328
• 代理人: 陳詳

本發明提供了天然產物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法，本發明的方法用保護基的選擇性脫除以及分子片段的耦合先后順序策略，從而簡單有效的得到FK228。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體地，本發明涉及天然產物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成制備方法。

背景技術

FK228是一類具有組蛋白去乙酰酶抑制活性的天然產物，于2009年11月被美國FDA批準為抗皮膚T-細胞淋巴癌藥物。現在，FK228主要是由發酵得到(參見US4977138)。

現有的化學合成方法(參見J.Am.Chem.Soc.1996,118,7237,J.Org.Chem.2008,73,9353)產率過低，且合成步驟過多。因此，本領域技術人員致力于開發一種簡單有效的對FK228的合成制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種天然產物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法。

在本發明的第一方面，提供了一種組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法，所述方法包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，式VII化合物進行環化反應，得到所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228；其中，式VII化合物結構如下：

其中，M₁、M₂、M₃、和M₄分別獨立地為離去基團。

在另一優選例中，所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的結構如式I所示：

在另一優選例中，所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的結構如式II所示：

在另一優選例中，M₁為Fmoc基團。

在另一優選例中，M₂、和M₃分別獨立地為三芳基甲基基團，優選地為Trt基團。

在另一優選例中，M₄為三烷基硅乙基基團，優選為TMSE基團。

在另一優選例中，所述步驟(1)中，所述化合物VII依次脫除M₁和M₄基團，得到成環前體，然后在耦合劑和有機堿存在條件下，進行環化反應得到縮脂環肽，最后在分子碘的氧化條件下反應得到所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228。

在另一優選例中，所述耦合劑為HATU；和/或所述有機堿為二異丙基乙胺。

在另一優選例中，所述步驟(1)反應式如下：

在另一優選例中，所述方法還包括步驟：

(2)在惰性溶劑中，用式VI化合物和M₁-纈氨酸反應，得到式VII化合物：

其中，M₁、M₂、M₃、和M₄分別如上所述。

在另一優選例中，所述步驟(2)在DCC和DMAP存在的條件下進行反應。

在另一優選例中，所述方法還包括步驟：

(3)在惰性溶劑中，用式IV化合物和式V化合物反應，得到式VI化合物：

其中，M₂、M₃、和M₄分別如上所述。