[發(fā)明專利]天然產(chǎn)物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811561614.1
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN109666062A
• 公開（公告）日: 2019-04-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊正茂;徐成苗;楊國棟;蓋里森;求滿金
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江昂利康制藥股份有限公司
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/00
• 代理公司: 上海助之鑫知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31328
• 代理人: 陳詳

本發(fā)明提供了天然產(chǎn)物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法，本發(fā)明的方法用保護(hù)基的選擇性脫除以及分子片段的耦合先后順序策略，從而簡單有效的得到FK228。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成制備方法。

背景技術(shù)

FK228是一類具有組蛋白去乙酰酶抑制活性的天然產(chǎn)物，于2009年11月被美國FDA批準(zhǔn)為抗皮膚T-細(xì)胞淋巴癌藥物。現(xiàn)在，F(xiàn)K228主要是由發(fā)酵得到(參見US4977138)。

現(xiàn)有的化學(xué)合成方法(參見J.Am.Chem.Soc.1996,118,7237,J.Org.Chem.2008,73,9353)產(chǎn)率過低，且合成步驟過多。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員致力于開發(fā)一種簡單有效的對FK228的合成制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種天然產(chǎn)物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法，所述方法包括步驟：

(1)在惰性溶劑中，式VII化合物進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，得到所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228；其中，式VII化合物結(jié)構(gòu)如下：

其中，M₁、M₂、M₃、和M₄分別獨(dú)立地為離去基團(tuán)。

在另一優(yōu)選例中，所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的結(jié)構(gòu)如式I所示：

在另一優(yōu)選例中，所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的結(jié)構(gòu)如式II所示：

在另一優(yōu)選例中，M₁為Fmoc基團(tuán)。

在另一優(yōu)選例中，M₂、和M₃分別獨(dú)立地為三芳基甲基基團(tuán)，優(yōu)選地為Trt基團(tuán)。

在另一優(yōu)選例中，M₄為三烷基硅乙基基團(tuán)，優(yōu)選為TMSE基團(tuán)。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)中，所述化合物VII依次脫除M₁和M₄基團(tuán)，得到成環(huán)前體，然后在耦合劑和有機(jī)堿存在條件下，進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)得到縮脂環(huán)肽，最后在分子碘的氧化條件下反應(yīng)得到所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228。

在另一優(yōu)選例中，所述耦合劑為HATU；和/或所述有機(jī)堿為二異丙基乙胺。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(1)反應(yīng)式如下：

在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：

(2)在惰性溶劑中，用式VI化合物和M₁-纈氨酸反應(yīng)，得到式VII化合物：

其中，M₁、M₂、M₃、和M₄分別如上所述。

在另一優(yōu)選例中，所述步驟(2)在DCC和DMAP存在的條件下進(jìn)行反應(yīng)。

在另一優(yōu)選例中，所述方法還包括步驟：

(3)在惰性溶劑中，用式IV化合物和式V化合物反應(yīng)，得到式VI化合物：

其中，M₂、M₃、和M₄分別如上所述。