[發明專利]天然產物組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法在審
| 申請號： | 201811561614.1 | 申請日： | 2018-12-20 |
| 公開（公告）號： | CN109666062A | 公開（公告）日： | 2019-04-23 |
| 發明（設計）人： | 楊正茂;徐成苗;楊國棟;蓋里森;求滿金 | 申請（專利權）人： | 浙江昂利康制藥股份有限公司 |
| 主分類號： | C07K5/083 | 分類號： | C07K5/083;C07K1/00 |
| 代理公司： | 上海助之鑫知識產權代理有限公司 31328 | 代理人： | 陳詳 |
| 地址： | 312400 浙江省*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 組蛋白去乙酰酶抑制劑 天然產物 合成 選擇性脫除 分子片段 耦合 | ||
1.一種組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的合成方法，其特征在于，所述方法包括步驟：
(1)在惰性溶劑中，式VII化合物進行環化反應，得到所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228；其中，式VII化合物結構如下：
其中，M1、M2、M3、和M4分別獨立地為離去基團。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的結構如式I所示：
或者
所述組蛋白去乙酰酶抑制劑FK228的結構如式II所示：
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于，M1為Fmoc基團；和/或
M2、和M3分別獨立地為三芳基甲基基團，優選地為Trt基團。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，M4為三烷基硅乙基基團，優選為TMSE基團。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)反應式如下：
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟：
(2)在惰性溶劑中，用式VI化合物和M1-纈氨酸反應，得到式VII化合物：
其中，M1、M2、M3、和M4分別如上所述；
優選地，所述步驟(2)在DCC和DMAP存在的條件下進行反應。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟：
(3)在惰性溶劑中，用式IV化合物和式V化合物反應，得到式VI化合物：
其中，M2、M3、和M4分別如上所述。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(3)在耦合劑和有機堿存在條件下進行反應。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法還包括步驟：
(4)在惰性溶劑中，以式III化合物為原料反應獲得式IV化合物：
其中，M1、M3、和M4分別如上所述。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(4)中，首先對化合物III進行磺酰化，然后進行磺酰酯消除反應，最后脫除M1基團，得到化合物IV。
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