[發明專利]一種7-氨基米諾環素的制備方法

在審

• 申請號: 201811560281.0
• 申請日: 2018-12-20
• 公開（公告）號: CN109970590A
• 公開（公告）日: 2019-07-05
• 發明（設計）人: 周佳
• 申請（專利權）人: 深圳市祥根生物科技有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/26
• 代理公司: 深圳眾邦專利代理有限公司 44545
• 代理人: 譚麗莎

本發明公開了一種7?氨基米諾環素(式Ⅰ)的制備方法，是利用山環素為原料，在強酸條件下(三氟甲磺酸)，以四氫呋喃為溶劑，直接與偶氮二甲酸二芐酯反應，經后處理制得。其優點在于，原料廉價易得，合成步驟簡短，反應條件溫和，后處理簡單；工藝穩定，重現性好，大大降低了生產成本，有利于批量化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種7-氨基米諾環素制備方法。

背景技術

鹽酸米諾環素，又稱二甲胺四環素(Minocycline Hydrochloride，式Ⅱ)，化學名為：4S-(4a,4aa,5aa,12aa)-4,7-雙(二甲氨基)-l,4,4a,5,5a,6,11，12a-八氫-3,10,12,12a-四羥基-1,11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽。

其化學結構為：

為高效、速效、長效的半合成四環素新制劑，抗菌作用為該類中最強，抗菌譜與多西環素相似，具有高效廣譜，有效劑量低，口服吸收迅速，體內分布廣及長效等優點。臨床上主要用于治療四環素類及青霉素類耐藥引起的感染性疾病，如尿道炎、陰道炎、梅毒等。

7-氨基米諾環素是合成鹽酸米諾環素的中間體，也是鹽酸米諾環素工藝雜質之一。對7-氨基米諾環素合成工藝的研究及其在鹽酸米諾環素中的去除及質量檢驗關系到鹽酸米諾環素藥品質量、安全性和穩定性。因此，有著十分重要的意義。

現有工藝是利用6-去甲基-6-脫氧四環素先硝化制得7-硝基-6-去甲基-6-脫氧四環素，然后再進行催化氫化還原合成7-氨基米諾環素。此法的弊端在于6-去甲基-6-脫氧四環素直接硝化得到C-7位硝基取代物以及C-9位硝基取代物，經還原后得到7位和9位混合物，而且C-9位硝化取代物比C-7位硝化取代物更容易生成，分離困難，且C-9位硝化取代物轉化較煩，收率較低。合成路線如下：

專利WO2008079339公布了一種7-氨基米諾環素的合成方法，該方法以山環素為原料，三氟乙酸為溶劑，在低溫下與偶氮二甲酸二芐酯反應，得到C-7位偶氮中間體，然后經催化氫化還原得到7-氨基米諾環素。該法經過了不穩定且易爆炸的偶氮中間體，另外還用到了危險的催化氫化反應，對工業化生產的安全性帶來隱患。合成路線如下：

由此可見，設計安全簡單、專一化的制備方法，減少副產物生成，提高產物收率，降低成本是商業化生產和批量化供應的是7-氨基米諾環素制備過程研究的關鍵，而現有技術并不能得到滿足。

發明內容

本發明主要解決的技術問題是提供一種安全、工藝簡單，反應專一，產品收率高，成本低廉的7-氨基米諾環素的制備方法，并提供了其在鹽酸米諾環素質量控制上的應用。

為解決上述技術問題，本發明采用的一個技術方案是：7-氨基米諾環素的制備方法，該制備方法包括如下步驟：

在氮氣保護下，將山環素溶解在第一溶劑中，于設定溫度下，加入三氟甲磺酸，滴加溶于第二溶劑中的偶氮二甲酸二芐酯，在該溫度下反應2～10小時，加入冰水，用正丁醇萃取，濃縮純化后制得7-氨基米諾環素。

其中，上述步驟所述的第一溶劑為：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1,4-二氧六環、四氫呋喃中的一種，且其加入體積(V)與山環素質量(M)比為：V：M＝1.0～5.0:1。優選四氫呋喃，且其加入體積(V)與山環素質量(M)比為：V：M＝2.0:1。

上述步驟所述的溫度為：-20～5℃，優選0℃。

上述步驟所加入的三氟甲磺酸的體積(V)與山環素質量(M)比為：V：M＝3～20:1，優選15:1。